肌氨酰125844 | 1116743-46-4

• 物质功能分类: 有机原料 - 含氮基化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 肌氨酰125844
• 中文别名: 1-[6-[[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪-3-基]硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
• 英文名称: 1-(6-{[6-(4-fluorophenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea
• 英文别名: 1-(6-{[6-(4-fluorophenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulphanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea；SAR125844；Urea, N-[6-[[6-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]thio]-2-benzothiazolyl]-N'-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-；1-[6-[[6-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea
• CAS: 1116743-46-4
• 化学式: C₂₅H₂₃FN₈O₂S₂
• 分子量: 550.64
• InChiKey: ODIUNTQOXRXOIV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：45 mg/ml（81.72 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  163
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

SAR125844是一种有效的、高选择性的Met (c-Met)激酶抑制剂。它对野生型Met (c-Met)激酶具有纳摩尔级活性（IC50=4.2 nM），而对H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V和D1228H突变体的IC50分别为0.22, 1.7, 6.5, 65和81 nM。

Target	Value
MET H1094Y (Cell-free assay)	0.22 nM
MET Y1235D (Cell-free assay)	1.7 nM
WT MET (Cell-free assay)	4.2 nM
MET M1250T (Cell-free assay)	6.5 nM
TRKA/NTRK1 (Cell-free assay)	39 nM

体外研究

SAR125844是一种ATP竞争性的和可逆的抑制剂。它对RON具有中等活性，RON是与MET结构相似的同系物；SAR125844抑制RON的IC50约为740 nM。SAR125844对MET激酶的选择性比对RON高100倍以上。

此外，SAR125844还对TRKA/NTRK1（IC50=39 nM）、TRKB/NTRK2 (IC50=280 nM)、PDGFRα-V561D (IC50=55 nM)、AXL (IC50=87 nM) 和 MER (IC50=105 nM) 具有微弱的抑制活性，其IC50均小于300 nM。

在生化实验中，SAR125844对Aurora A和Aurora B的IC50分别为320和820 nM，在细胞中无活性。即使浓度高达25 μM时，SAR125844对tubulin仍没有活性。

在具有MET基因扩增或通路上瘾的细胞系中，纳摩尔级浓度的SAR125844可抑制MET的自身磷酸化，并促进低摩尔浓度的促凋亡和抗增殖活性。

体内研究

在小鼠的药代动力学研究中，SAR125844的口服生物利用度较低，约为2%。其Caco-2渗透性中等。单次静脉注射20 mg/kg的SAR125844，在携有异种移植瘤（Hs 746T人源胃肿瘤细胞系）的雌性SCID小鼠中的血浆暴露量为6190 h·ng/mL，清除率CL = 3.1 L/h/kg，分布容积较大（Vss = 4.2 L/kg）。SAR125844可被肿瘤组织快速、持续地吸收，在肿瘤组织中浓度减少的速度也比在血浆中慢。

SAR125844在小鼠、大鼠和狗中的清除率中等。在大鼠和狗中，血浆终末半衰期中等；而在小鼠中，半衰期较长。其稳态下分布容积在狗中中等，在啮齿类动物中较大。

在两种MET扩增的人源胃肿瘤移植模型（SNU-5和Hs 746T）中，静脉注射SAR125844可引起有效的MET激酶抑制作用，对下游PI3K/AKT和RAS/MAPK途径具有显著影响。每天给药或是每隔一天给药（耐受浓度），SAR125844可促进浓度依赖性的肿瘤消退，而不引起体重的减少。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  肌氨酰125844 在 溶剂黄146 、 锌 、 氨 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 1-(6-{[6-(4-fluorophenyl)-7,8-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulphanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]urea
  参考文献：
  名称：

  NOVEL 6-TRIAZOLOPYRIDAZINESULFANYL BENZOTHIAZOLE AND BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND APPLICATION AS MEDICAMENTS AND PHARMNACEUTICAL COMPOSITIONS AND NOVEL USE AS MET INHIBITORS

  摘要：

  该公开涉及式(I)的化合物： 其中 ，A、W、X和Ra如公开所定义，并其盐，以及包含所述化合物的药物组合物，用于制备它们的方法，以及它们作为药物的用途，特别是作为MET抑制剂。

  公开号：

  US20100298315A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-硫氰基苯并噻唑 在 sodium tetrahydroborate 、 potassium dihydrogenphosphate 、 1,4-dithio-D,L-threitol 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 64.0h， 生成 肌氨酰125844
  参考文献：
  名称：

  Discovery and Pharmacokinetic and Pharmacological Properties of the Potent and Selective MET Kinase Inhibitor 1-{6-[6-(4-Fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylsulfanyl]benzothiazol-2-yl}-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea (SAR125844)

  摘要：

  The HGF/MET pathway is frequently activated in a variety of cancer types. Several selective small molecule inhibitors of the MET kinase are currently in clinical evaluation, in particular for NSCLC, liver, and gastric cancer patients. We report herein the discovery of a series of triazolopyridazines that are selective inhibitors of wild-type (WT) MET kinase and several clinically relevant mutants. We provide insight into their mode of binding and report unprecedented crystal structures of the Y1230H variant. A multiparametric chemical optimization approach allowed the identification of compound 12 (SAR125844) as a development candidate. In this chemical series, absence of CYP3A4 inhibition was obtained at the expense of satisfactory oral absorption. Compound 12, a promising parenteral agent for the treatment of MET-dependent cancers, promoted sustained target engagement at tolerated doses in a human xenograft tumor model. Preclinical pharmacokinetics conducted in several species were predictive for the observed pharmacokinetic behavior of 12 in cancer patients.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00280
• 作为试剂：
  描述：

  3-chloro-6-(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine 、 1-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(6-sulphanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea 、 硼氢化钠 在 silica 、 肌氨酰125844 作用下， 以 三乙胺 为溶剂， 生成 肌氨酰125844
  参考文献：
  名称：

  6-triazolopyridazine sulfanyl benzothiazole derivatives as MET inhibitors

  摘要：

  本公开涉及式(I)的化合物：其中，A，W，X和Ra如本公开所定义，以及其盐，以及包含该化合物的制药组合物，制备它们的过程以及它们作为药物的用途，特别是作为MET抑制剂。

  公开号：

  US08546393B2

文献信息

• NOVEL 6-TRIAZOLOPYRIDAZINE SULFANYL BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES AS MET INHIBITORS
  申请人：Albert Eva

  公开号：US20140005189A1

  公开（公告）日：2014-01-02

  The disclosure relates to compounds of formula (I): wherein , A, W, X, and Ra are as defined in the disclosure, and salts thereof, and to pharmaceutical compositions comprising said compounds, to processes for preparing them, and to their use as medicaments, in particular as MET inhibitors.

  本公开涉及式(I)的化合物：其中，A、W、X和Ra如本公开所定义的那样，以及其盐，以及包含所述化合物的制药组合物，制备它们的过程，以及它们作为药物的用途，特别是作为MET抑制剂的用途。
• J. Med. Chem. 2016, 59, 7066-7074
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• NOUVEAUX DERIVES DE 6-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL BENZOTHIAZOLE ET BENZIMIDAZOLE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
  申请人：SANOFI

  公开号：EP2178881B1

  公开（公告）日：2013-10-02
• ANTI-TUMORAL COMPOSITION COMPRISING THE COMPOUND 1-(6-{[6-(4-FLUOROPHENYL)[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZIN-3-YL]SULFANYL}-1,3-BENZOTHIAZOL-2-YL)-3-(2-MORPHOLIN-4-YLETHYL)UREA
  申请人：SANOFI

  公开号：EP2872119A1

  公开（公告）日：2015-05-20
• ANTI-TUMORAL COMPOSITION COMPRISING THE COMPOUND 1-(6--1,3-BENZOTHIAZOL-2-YL)-3-(2-MORPHOLIN-4-YLETHYL)UREA
  申请人：SANOFI

  公开号：US20150119391A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  The present invention concerns an anti-tumoral composition comprising the compound 1-(6-[6-(4-fluorophenyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea and its use in the treatment of cancer.