头孢曲松 | 73384-59-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 头孢菌素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 头孢曲松
• 中文别名: 氨噻三嗪头孢菌素；头孢三嗪噻肟；(6R,7R)-7-[[(2E)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰]氨基]-3-[(2-甲基-5,
• 英文名称: ceftriaxone
• 英文别名: cefatriaxone；(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1H-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS: 73384-59-5
• 化学式: C₁₈H₁₈N₈O₇S₃
• 分子量: 554.588
• InChiKey: VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N

物化性质

• 熔点：
  155 °C
• 密度：
  1.96±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -6.88
• 碰撞截面：
  214 Ų [M-H]-; 215.06 Ų [M+H]+

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  288
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  13

ADMET

代谢

头孢曲松的代谢可以忽略不计。

Metabolism of ceftriaxone is negligible.

来源:DrugBank

代谢

头孢曲松通过肾小球滤过（60%）和胆汁（40%）以原型在尿液中消除（A633）。 消除途径：头孢曲松剂量的33%至67%以原型药物形式在尿液中排出，其余部分通过胆汁分泌，并最终在粪便中以微生物学上不活跃的化合物形式出现。 半衰期：5.8-8.7小时

Ceftriaxone is eliminated unchanged in the urine by glomerular filtration (60%) and bile (40%) (A633). Route of Elimination: Thirty-three percent to 67% of a ceftriaxone dose was excreted in the urine as unchanged drug and the remainder was secreted in the bile and ultimately found in the feces as microbiologically inactive compounds. Half Life: 5.8-8.7 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

头孢曲松通过抑制细菌细胞壁中的黏肽合成起作用。头孢曲松的β-内酰胺部分与细菌细胞质膜中的羧肽酶、内肽酶和转肽酶结合。这些酶参与细胞壁合成和细胞分裂。通过与这些酶结合，头孢曲松导致形成缺陷细胞壁和细胞死亡。

Ceftriaxone works by inhibiting the mucopeptide synthesis in the bacterial cell wall. The beta-lactam moiety of Ceftriaxone binds to carboxypeptidases, endopeptidases, and transpeptidases in the bacterial cytoplasmic membrane. These enzymes are involved in cell-wall synthesis and cell division. By binding to these enzymes, Ceftriaxone results in the formation of of defective cell walls and cell death.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

静脉注射头孢曲松与3%至46%的患者胆泥形成有关。儿童的发生率可能高于成人，并且与较高剂量和较长的治疗疗程以及可能的禁食或脱水有关。这种综合征被称为“假性结石病”，因为胆泥和结石主要由头孢曲松组成，停药后会自行溶解，这表明可以避免手术。大多数病例发生时几乎没有或没有症状。据报道，多达5%的患者出现胆绞痛，但即使有胆绞痛，血清酶和胆红素水平通常保持正常，但在罕见情况下，可能会出现胆汁淤积性黄疸或胆石性胰腺炎，这可能会很严重并需要手术治疗。胆泥和胆囊疾病的症状可能在开始治疗后的几天内出现，但通常在停用头孢曲松后会迅速缓解，尽管胆泥和胆结石可能通过超声波检测数月。头孢曲松还可能导致一种类似于其他头孢菌素所描述的免疫过敏性胆汁淤积性肝炎。这种反应是特异质性的，非常罕见。腹部疼痛、恶心、瘙痒和黄疸的症状在治疗开始后1到4周内出现，并在停用抗生素后1到2周内可能恶化。血清酶升高呈胆汁淤积型和组织学免疫过敏性特征如发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多很常见。损伤通常是轻微的，自限性的。 可能性评分：B（头孢曲松是临床上明显肝损伤的非常可能原因，也可能导致胆泥和“假性结石病”，这是由胆汁中头孢曲松结晶引起的）。

Parenteral administration of ceftriaxone has been associated with development of biliary sludge in 3% to 46% of patients. The incidence may be higher in children than adults and is associated with higher doses and longer courses of treatment and possibly with fasting or dehydration. The syndrome is referred to as “pseudolithiasis” as the sludge and stones consist largely of ceftriaxone and they resolve spontaneously when the drug is stopped, indicating that surgery can be avoided. Most cases occur with minimal or no symptoms. Frank symptoms of cholecystitis are reported in up to 5% of patients who develop pseudo-lithiasis. Typically, serum enzymes and bilirubin levels remain normal even with biliary colic, but in rare instances there is cholestatic jaundice or gallstone pancreatitis that can be severe and require surgical intervention. Sludge and symptoms of gallbladder disease can arise within a few days of starting therapy, but typically resolve rapidly once ceftriaxone is stopped, although sludge and gallstones may be detectable by ultrasound for several months. Ceftriaxone can also lead to an immunoallergic form of cholestatic hepatitis similar to what has been described with other cephalosporins. This reaction is idiosyncratic and is very rare. Symptoms of abdominal pain, nausea, pruritis and jaundice arise within 1 to 4 weeks of initiation of therapy and may worsen for 1 to 2 weeks after stopping the antibiotic. A cholestatic pattern of serum enzyme elevations and immunoallergic features of fever, rash and eosinophilia are common. The injury is usually mild and self-limited. Likelihood score: B (ceftriaxone is a very likely cause of clinically apparent liver injury and can also lead to biliary sludge and “pseudolithiasis” caused by crystallization of ceftriaxone in bile present in the gallbladder or biliary tree).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：头孢曲松

Compound:ceftriaxone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

头孢曲松仅供注射使用，可以通过肌肉注射或静脉注射。如果口服，头孢曲松的生物利用度小于1%。

Ceftriaxone is only given as an injection, either intramuscularly or intravenously. Ceftriaxone is less than 1% bioavailable if given orally.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

头孢曲松主要通过尿液排泄（33-67%）。剩余部分通过胆汁分泌并随粪便排出体外。

Ceftriaxone is primarily eliminated in the urine (33-67%). The remainder is eliminated through secretion in the bile and removed from the body via the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉或肌肉注射剂在健康患者中的表观分布容积为5.78至13.5升。静脉或肌肉注射剂在败血症患者中的分布容积为6.48至35.2升。头孢曲松具有良好的脑脊液渗透性，可以用作细菌性脑膜炎的有效治疗。

The apparent volume of distribution of an intravenous or intramuscular dose in healthy patients is 5.78 to 13.5 L. The volume of distribution of an intravenous or intramuscular dose in septic patients is 6.48 to 35.2 L. Ceftriaxone has good enough CSF penetration to be used as an effective treatment of bacterial meningitis.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

头孢曲松在健康成人接受0.15-3克剂量时的血浆清除率是0.58至1.45升/小时。头孢曲松的肾清除率是0.32至0.73升/小时。在重症监护病房患者中，头孢曲松的总药物清除率为0.96升/小时（0.55-1.28升/小时），游离药物清除率为1.91升/小时（1.46-6.20升/小时）。

The plasma clearance of ceftriaxone in healthy adults receiving a 0.15-3g dose is 0.58 to 1.45 L/hour. The renal clearance of ceftriaxone is 0.32 to 0.73 L/hour. In intensive care unit patients, ceftriaxone's total drug clearance was 0.96L/h (0.55-1.28 L/h), and unbound drug clearance was 1.91 L/h (1.46-6.20 L/h).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S24,S24/25,S37,S45
• 危险类别码：
  R42/43
• 海关编码：
  3003201700
• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

头孢曲松钠简介

头孢曲松钠是一种白色或类白色的结晶性粉末状物质，无特殊气味，并具有一定的引湿性。它易溶于水（约40g/100ml, 25℃），微溶于甲醇而不溶于乙醇。其熔点超过155℃（分解）。该药物的比旋度为[α]D26-165°(C=1，水)。在水中最大吸收波长分别为242nm和272nm，对应的ε值分别为32,300和29,530。其pKa值约为3（COOH）、3.2（NH3+）和4.1（OH）。急性毒性测试显示，在雄性和雌性小鼠、大鼠中静脉注射的LD50分别为3000mg/kg、2800mg/kg，口服时则全部大于5000mg/kg，皮下注射时亦然。

用药分析

1. 剂量超过说明书规定：头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感细菌感染。成人常用量是每日1-2g，或每12小时0.5-1g，最大日剂量不超过4g。然而，在本病例中，70岁的老年人因肝肾功能减退，药物清除速度变慢，目前的用药量为每日5g，超过了说明书规定的最大日剂量。

2. 溶剂总量过少，药物浓度过高：头孢曲松钠静脉滴注时应严格按照说明书配制，最终药液中头孢曲松钠浓度不超过2g/100ml。本例使用了100ml的氯化钠注射液作为溶剂，导致头孢曲松钠的最终浓度达到5g/100ml，是说明书推荐的最大浓度的2.5倍。

高浓度的头孢曲松钠静脉输注可引起静脉炎、血药浓度过高加剧肾损害以及可能引发头孢菌素脑病。因此，建议严格遵循药物使用说明，合理控制药物剂量和浓度，并不得随意更改溶剂及其用量配制溶液。

生物活性与用途

头孢曲松钠是一种长效第三代头孢菌素类抗生素，对多种革兰氏阴性菌具有良好的抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌也有一定的抗菌效果。它还具备抗炎和抗氧化特性。

该药物主要用于治疗由敏感细菌引起的各类感染，包括败血症、脑膜炎、扁桃体炎、急性及慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎、肺化脓性感染、耳鼻喉感染、骨关节感染以及慢性呼吸道疾病继发感染、腹膜炎、胆囊炎和生殖系统感染等。其副作用相对轻微，表现出长效、高效、安全的特点。

生产方法

生产头孢曲松钠的方法多样：

1. 方法一：以甲基肼盐酸盐为原料，与硫氰酸钾反应生成甲基氨基硫脲，再与草酸二甲酯环合制得三嗪环。随后将7-ACA和该三嗪环缩合得到7-ACT，然后与用氯乙酰氯保护的氨噻肟侧链缩合形成头孢曲松钠。此法在上保护基、脱保护基操作时难度较大，工业生产较为复杂。

2. 方法二：以7-ACA为原料先合成7-ACT，再与氨噻肟活性酯（含磷或巯基杂环活性酯）缩合生成头孢三嗪。若使用含磷活性酯，则需预先用单三甲基乙酰胺或双甲基硅脲等试剂保护羧基和羟基；而采用巯基杂环活性酯时，无需此步骤，其产物一步成盐即得目标化合物。

此外，侧链三嗪环衍生物也可通过将Schiff’s碱与硫酸二甲酯反应生成N-甲基肼硫酸盐，并进一步进行相关化学转化后获得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  头孢曲松 在 三乙胺 、 sodium 2-ethylhexanoic acid 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 以77%的产率得到ceftriaxone disodium
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL INTERMEDIATES FOR SYNTHESIS OF CEPHALOSPORINS AND PROCESS FOR PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES
  [FR] NOUVEAUX INTERMEDIAIRES POUR LA SYNTHESE DE CEPHALOSPORINES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION

  摘要：

  一种新型的4-卤代-2-氧基亚胺基-3-酮丁酸-N，N-二甲基甲酰氯氯磺酸盐化合物，化学式为(I)，用于头孢菌素抗生素的制备，其中X为氯或溴；R为氢、C1-4烷基、易于去除的羟基保护基、-CH2COOR5，或-C(CH3)2COOR5，其中R5为氢或易水解的酯基。化合物的化学式(I)通过将化学式(IV1)中的4-卤代-2-氧基亚胺基-3-酮丁酸（其中X、R和R5如上定义）与化学式(VII)中的N，N-二甲基甲酰氯氯磺酸盐在有机溶剂中在-30°C至-15°C的温度范围内反应制备。从中间体制备的头孢菌素包括头孢地尼尔、头孢地伦匹沃希、头孢吡肟、头孢他美匹沃希、头孢克烯、头孢美诺西、头孢地西美、头孢西利斯、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢多酯普罗西替、头孢喹诺酮、头孢他唑啉、头孢替拉匹沃希、头孢替呋咐、头孢替唑酮、头孢三嗪和头孢唑纳。

  公开号：

  WO2004058695A1
• 作为产物：
  描述：

  7-氨基头孢烷酸 在 乙二胺四乙酸 、 亚硫酸 、 boron trifluoride acetonitrile 、 sodium hydrogensulfite 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.33h， 生成 头孢曲松
  参考文献：
  名称：

  Design and synthesis of novel active phosphonate esters and their application in preparation of ceftriaxone

  摘要：

  对一系列活性膦酸酯而言，缩写为ANPTA（6a）的酐在头孢曲松的制备中表现出最高的反应性。头孢曲松的合成经过优化，试验规模的产率达到了95.7%。这些结果从结构观点进行了解释，并得到了计算的穆林原子电荷分布的支持。

  DOI：

  10.1515/hc-2014-0048

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• NAPHTHALENE-BASED INHIBITORS OF ANTI-APOPTOTIC PROTEINS
  申请人：Pellecchia Maurizio

  公开号：US20090105319A1

  公开（公告）日：2009-04-23

  Methods of using apogossypol and its derivatives for treating inflammation is disclosed. Also, there is described a group of compounds having structure A, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, N-oxide, or solvate thereof are provided: wherein each R is independently selected from the group consisting of H, C(O)X, C(O)NHX, NH(CO)X, SO 2 NHX, and NHSO 2 X, wherein X is selected from the group consisting of an alkyl, a substituted alkyl, an aryl, a substituted aryl, an alkylaryl, and a heterocycle. Compounds of group A may be used for treating various diseases or disorders, such as cancer.

  使用阿波戈司宝及其衍生物治疗炎症的方法被披露。此外，还描述了一组具有结构A的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化合物： 其中每个R独立地选自H、C(O)X、C(O)NHX、NH(CO)X、SO2NHX和NHSO2X组成的组，其中X选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基和杂环的组。A组化合物可用于治疗各种疾病或疾病，如癌症。
• [EN] ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL

  公开号：WO2019199979A1

  公开（公告）日：2019-10-17

  The present application provides compounds of formula: Methods of using these compounds for killing bacterial growth and treating bacterial infections are also provided.

  本申请提供了以下化合物的公式：还提供了使用这些化合物杀灭细菌生长和治疗细菌感染的方法。