氯沙坦 | 124750-92-1

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 氯沙坦
• 中文别名: 羧酸洛沙坦；氯沙坦羧酸；2-丁基-4-氯-1-[(2-(1-H-四唑-5-基)[1,1-联苯]-4-基)甲基]-1-H-咪唑-5-羧酸
• 英文名称: EXP-3174
• 英文别名: losartan carboxylic acid；2-n-butyl-4-chloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazole-5-carboxylic acid；2-butyl-4-chloro-1-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid；E-3174；2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid
• CAS: 124750-92-1
• 化学式: C₂₂H₂₁ClN₆O₂
• 分子量: 436.901
• InChiKey: ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  130-132°C
• 沸点：
  707.8±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇
• 碰撞截面：
  205.08 Ų [M-H]-; 201.1 Ų [M+H]+

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

洛萨坦羧酸是洛萨坦和洛萨坦甲醛的人体已知代谢物。

Losartan carboxylic acid is a known human metabolite of losartan and losartan carboxaldehyde.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

抗高血压药：氟沙坦

**氟沙坦为血管紧张素Ⅱ的AT1亚型受体阻断剂，是第一个沙坦类抗高血压药。**由美国杜邦和默克联合公司开发，1994年11月首次在瑞典获准上市，并于1995年4月14日获得FDA批准，在多个国家相继上市。

药理作用

氟沙坦能特异性的拮抗血管紧张素ⅡAT1受体，阻断了循环和局部组织中血管紧张素Ⅱ(AGⅡ)所导致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等效应。它强力且持续地降低血压，使收缩压和舒张压下降。此外，氟沙坦还可减轻左心室肥厚，抑制心肌细胞增生，延迟或逆转心肌重构，改善左室功能，并对血糖、血脂代谢无不利影响。

**其还具有改善肾血流动力学作用，减轻肾血管阻力，选择性扩张出球小动脉，降低肾小球内压力，减少蛋白尿，增加肾血流量和肾小球滤过率。**这些特性有助于保护肾脏并延缓慢性肾功能不全的过程，特别是对糖尿病引起的慢性肾脏病有效。

体内研究

在大鼠和狗的模型中进行了一系列试验以评估氟沙坦的作用机制：

• 血管收缩作用： 氟沙坦能显著抑制血管紧张素II诱导的血管平滑肌细胞反应。
• 血压调节： 氟沙坦可升高血浆肾素活性，降低平均动脉压。

体外研究

此外，氟沙坦还通过以下机制发挥作用：

• 特异性阻断： 氟沙坦能有效抑制血管紧张素II与血管平滑肌细胞的结合。
• 信号传导途径： 阻止血管紧张素II诱导的磷酸肌醇生成、钙离子浓度升高以及细胞蛋白质合成增加。

相关靶点

• 靶点名称： 血管紧张素Ⅱ受体1型 (AT1)

体内研究详情

在一项针对心肌梗死模型的研究中，通过静脉注射氟沙坦并持续给药5.5小时后，观察到其对血管紧张素I引起的血压升高的抑制作用达到87±4%。

实验细节

• 动物模型： 性别不限的蒙古犬，体重15-25公斤
• 剂量与给药方式： 静脉注射0.1 mg/kg，随后每小时0.02 mg/kg/h
• 结果： 血管紧张素I引起的升压反应被显著抑制。

以上研究表明氟沙坦具有广泛的药理学优势，在多种心血管疾病中展现出良好的治疗潜力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯沙坦 在 盐酸 、 水 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 2-butyl-4-chloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-imidazole-5-carboxylic acid monohydrate
  参考文献：
  名称：

  WO2006/115834

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  losartan potassium 在 吡啶 、 potassium permanganate 、 四丁基氯化铵 、 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.0h， 以72%的产率得到氯沙坦
  参考文献：
  名称：

  Preparation of losartan 5-carboxylic acid and use thereof

  摘要：

  一种合成洛卡特普5-羧酸（EXP-3174）的方法。

  公开号：

  US20080090885A1

文献信息

• Imidazole-5-Carboxylic Acid Derivatives, The Preparation Method Therefor and The Uses Thereof
  申请人：Guo Jianhui

  公开号：US20090036505A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  The invention discloses imidazole-5-carboxylic acid derivatives, and their preparation methods. The derivatives of the invention are Angiotensin II receptor antagonists with angiotensin II antagonistic activity and antihypertensive activity, and thereby can be used as a therapeutical agent to treat hypertension.

  该发明公开了咪唑-5-羧酸衍生物及其制备方法。该发明的衍生物是抗肾素II受体拮抗剂，具有肾素II拮抗活性和降压活性，因此可用作治疗高血压的治疗剂。
• Cardiovascular agents
  申请人：CTG Pharma S.r.l.

  公开号：EP1980559A1

  公开（公告）日：2008-10-15

  The present invention relates to novel compounds that are derivatives of angiotensin receptor blocker (ARB) that comprise in their formula a polysulfurated group and that are useful for treating cardio-vascular diseases, such as hypertension, ischemic heart disease, atherosclerosis, metabolic syndrome, etc. also in combination with other cardiovascular agents.

  这项发明涉及一种新型化合物，它们是血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的衍生物，在其分子式中包含一个多硫化基团，可用于治疗心血管疾病，如高血压、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、代谢综合征等，还可与其他心血管药物联合使用。
• [EN] NITRIC OXIDE RELEASING AMINO ACID ESTER COMPOUND, COMPOSITION AND METHOD OF USE<br/>[FR] COMPOSÉ D'ESTER D'ACIDE AMINÉ LIBÉRANT UN OXYDE NITRIQUE, COMPOSITION ET  PROCÉDÉ D'UTILISATION
  申请人：ORAL DELIVERY TECHNOLOGY LTD

  公开号：WO2010034118A1

  公开（公告）日：2010-04-01

  There is provided amino acid ester compounds comprising at least one nitric oxide releasing group, pharmaceutically acceptable salts thereof and compositions thereof. These compounds involve an amino acid side-chain or an amino acid derivative thereof and a nitric oxide releasing group as depicted in the following structures: wherein R1 is either an ethyl or an amino acid side-chain group or an amino acid derivative thereof and R2 is an amino acid side-chain group or an amino acid derivative thereof and n is an integer from 1 to 10.

  提供的氨基酸酯化合物包括至少一个释放一氧化氮基团的化合物，其药学上可接受的盐和组合物。这些化合物涉及氨基酸侧链或其衍生物以及释放一氧化氮基团，如下面的结构所示：其中R1是乙基或氨基酸侧链基团或其衍生物，R2是氨基酸侧链基团或其衍生物，n是从1到10的整数。
• Use of an angiotensin II receptor antagonist for the preparation of drugs to increase the survival rate of renal transplant patients
  申请人：MERCK SHARP & DOHME (Italia) S.p.A.

  公开号：US20020115702A1

  公开（公告）日：2002-08-22

  The present invention relates to the use, for the preparation of drugs to increase the survival rate of transplant patients, including renal and heart transplant patients, of a therapeutically effective amount of an angiotension II receptor antagonist compound, such as the class of substituted imidazoles represented by formula (I) and in particular by losartan potassium, 2-butyl-4-chloro-[(2′-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-il]methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazole potassium salt.

  本发明涉及使用治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂化合物，如由式(I)所代表的取代咪唑类化合物，特别是洛卡特普钾，2-丁基-4-氯-[2'-四唑-5-基]联苯-4-甲基-5-(羟甲基)咪唑钾盐，用于制备增加移植患者生存率的药物，包括肾脏和心脏移植患者。
• Identification and Enzymatic Activity Evaluation of a Novel CYP2C9 Allelic Variant Discovered in a Patient
  作者：Xiao-Yang Zhou、Xiang-Ran Lu、Ying-Hui Li、Ya-Qing Ma、Shi-Wen Zhao、Fang Wang、Ren-Ai Xu、Guo-Xin Hu、Jian-Ping Cai

  DOI：10.3389/fphar.2021.619339

  日期：——

  Warfarin is a widely prescribed anticoagulant but the doses required to attain the optimum therapeutic effect exhibit dramatic inter-individual variability. Pharmacogenomics-guided warfarin dosing has been recommended to improve safety and effectiveness. We analyzed the cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) genes among 120 patients taking warfarin. A new coding variant was identified by sequencing CYP2C9. The novel A &gt; G mutation at nucleotide position 14,277 led to an amino acid substitution of isoleucine with valine at position 213 (I213V). The functional consequence of the variant was subsequently evaluated in vitro. cDNA of the novel variant was constructed by site-directed mutagenesis and the recombinant protein was expressed in vitro using a baculovirus–insect cell expression system. The recombinant protein expression was quantified at apoprotein and holoprotein levels. Its enzymatic activities toward tolbutamide, warfarin and losartan were then assessed. It exhibited changed apparent Km values and increases of 148%, 84% and 67% in the intrinsic clearance of tolbutamide, warfarin and losartan, respectively, compared to wild-type CYP2C9*1, indicating dramatically enhanced in vitro enzymatic activity. Our study suggests that the amino acid at position 213 in wild-type CYP2C9*1 may be important for the enzymatic activity of CYP2C9 toward tolbutamide, warfarin and losartan. In summary, a patient taking high-dose warfarin (6.0 mg/day) in order to achieve the target international normalized ratio was found to have a mutation in the CYP2C9 gene.

  华法林是一种广泛处方的抗凝药物，但达到最佳治疗效果所需的剂量在个体间变异显著。推荐使用药物基因组学指导的华法林剂量来提高安全性和有效性。我们对120名服用华法林的患者进行了细胞色素P450 2C9（CYP2C9）和维生素K还原酶复合物亚单位1（VKORC1）基因的分析。通过对CYP2C9进行测序，发现了一个新的编码变异体。在第14,277核苷酸位置上发现了新的A > G突变，导致在第213位（I213V）上亮氨酸被缬氨酸取代。随后评估了该变异体的功能后果。通过定点突变构建了该新变异体的cDNA，并利用杆状病毒-昆虫细胞表达系统在体外表达了重组蛋白。重组蛋白的表达量在原蛋白和全蛋白水平上进行了定量。然后评估了其对托布胺、华法林和洛卡特普的酶活性。与野生型CYP2C9*1相比，它表现出明显改变的表观Km值，并在托布胺、华法林和洛卡特普的内在清除率上分别增加了148％、84％和67％，表明其在体外酶活性得到显著增强。我们的研究表明，野生型CYP2C9*1中第213位的氨基酸可能对CYP2C9对托布胺、华法林和洛卡特普的酶活性很重要。总之，我们发现一名服用高剂量华法林（6.0毫克/天）以达到目标国际标准化比率的患者，在CYP2C9基因中发现了一种突变。