Quinidine | 56-54-2

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 金鸡纳生物碱
• 英文名称: Quinidine
• 英文别名: quinine
• CAS: 56-54-2
• 化学式: C₂₀H₂₄N₂O₂
• 分子量: 324.4
• InChiKey: LOUPRKONTZGTKE-VPCNSNALSA-N

物化性质

• 熔点：
  168-172 °C(lit.)
• 比旋光度：
  256 º (c=1, EtOH)
• 沸点：
  462.75°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1294 (rough estimate)
• 溶解度：
  不溶于水； ≥10.32 mg/mL，乙醇溶液，超声波； DMSO 中≥11.95 mg/mL
• LogP：
  3.440
• 物理描述：
  Crystals or white powder. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  CRYSTALS WITH 2.5 MOL WATER OF CRYSTALLIZATION; CRYSTALS FROM DILUTE ALCOHOL
• 稳定性/保质期：

  Quinidine gluconate, quinidine polygalacturonate, and quinidine sulfate darken on exposure to light and should be stored in well-closed, light resistant containers. Solutions of quinidine salts slowly acquire a brownish tint on exposure to light. Only colorless, clear solutions of quinidine gluconate injection should be used. Quinidine gluconate injection should be stored at 15-30 °C. When diluted to a concentration of 16 mg/ml with 5% dextrose injection, quinidine gluconate injection is stable for 24 hours at room temperature and up to 48 hours when refrigerated. /Quinidine salts/

• 旋光度：
  Specific optical rotation @ 15 °C/D + 230 deg (concn by volume = 1.8 in chloroform); specific optical rotation @ 17 °C/D + 258 deg (alcohol); +322 deg (concn by volume = 1.6 in 2 M HCl); UV absorption spectrum is identical with that of quinine; blue fluorescence in dilute H2SO4.
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of oxides of nitrogen.
• 解离常数：
  pK1 @ 20 °C = 5.4; pK2 = 10.0

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  45.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• RTECS号：
  VA4725000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)

制备方法与用途

奎尼丁是一种广谱的抗心律失常药物,主要通过以下几种机制发挥治疗作用:

1. 作为Ia类抗心律失常药,可延长心肌细胞的动作电位时程和有效不应期。

2. 阻断钾离子外流,减慢传导速度并抑制折返激动。

3. 对α及M胆碱受体有阻滞作用。

4. 有一定的β肾上腺素能受体阻断作用。

5. 增加心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性。

6. 对窦房结、房室结和浦肯野纤维均有抑制作用,但以浦肯野纤维为主。

7. 可降低浦肯野纤维的自律性和传导性,减慢房室传导。

8. 增加心肌细胞膜对钙离子的通透性。

9. 抑制窦房结和房室交界区单通道钾电流。

10. 与心肌细胞强结合,作用时间较长。

奎尼丁主要用于治疗严重的心律失常如阵发性室上速、持续性或反复发作的房扑或房颤等。但因其副作用较多且较为严重,临床上应用受到一定限制。需要注意其潜在的风险和不良反应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Quinidine 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 叠氮磷酸二苯酯 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 N-((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-2,4,6-trimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  在双功能金鸡纳/磺酰胺有机催化剂存在下，通过对映选择性磺胺-迈克尔反应合成手性β-萘基-β-硫烷基酮

  摘要：

  金鸡纳生物碱衍生的有机催化剂广泛用于各种不对称转化中，产生具有高对映体纯度的产物。在这方面，开发了双官能的奎宁衍生的磺酰胺有机催化剂，以催化萘-1-硫醇与反查尔酮衍生物的不对称磺胺-迈克尔反应。在温和条件下，以低至（1 mol％）的催化剂负载量获得高达96％ee的目标磺胺-迈克尔加合物。将选择的对映体富集的磺胺-迈克尔加成产物进行氧化以获得相应的砜。

  DOI：

  10.3762/bjoc.17.43
• 作为产物：
  描述：

  (-)-quinidine 在 cellulose (3,5-dimethylphenylcarbamate) coated reduced graphene oxide(at)silica gel 作用下， 以 正己烷 为溶剂， 生成 奎尼丁 、 Quinidine
  参考文献：
  名称：

  基于还原氧化石墨烯@硅胶的纤维素型手性固定相，用于手性化合物的对映体分离。

  摘要：

  通过酰胺键将氧化石墨烯（GO）共价偶联至硅胶（SiO 2）微球表面，得到氧化石墨烯@硅胶（GO @ SiO 2）。然后，将GO @ SiO 2用肼还原为还原的氧化石墨@硅胶（rGO @ SiO 2），并将纤维素衍生物物理涂覆在rGO @ SiO 2的表面上制备用于高效液相色谱的手性固定相（CSP）。在最佳实验条件下，可以完全分离出八种富含苯的对映异构体，反式二苯乙烯氧化物的分离度完美达到了4.83。与未结合的rGO的空白色谱柱相比，新型CSP的分离性能更好，这是由于存在rGO可以与分析物产生特殊的保留相互作用，例如π-π堆积，疏水效应，π-π电子-供体-受体相互作用和氢键。因此，获得的CSP对富含苯的对映异构体显示出特殊的选择性，提高了分离选择性和效率，并且rGO与纤维素衍生物在对映分离方面起着协同作用。

  DOI：

  10.1002/chir.22976
• 作为试剂：
  描述：

  4-苄基-5-甲基-2-苯基-4H-吡唑-3-酮 、 对苯醌 在 Quinidine 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以56%的产率得到2-(4-benzyl-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
  参考文献：
  名称：

  金鸡纳生物碱催化对苯二酚对吡唑酮的不对称串联Michael加成/氧化。

  摘要：

  通过使用天然金鸡纳生物碱作为催化剂，实现了4-取代的吡唑-5-酮与对苯醌的对映选择性串联迈克尔加成/氧化。该反应提供了宽范围的4，4-二取代的吡唑-5-酮，具有中等至良好的产率（高达72％）和中等至良好的对映选择性（高达99％）。

  DOI：

  10.1016/j.tetasy.2015.10.006

文献信息

• Heterogeneous catalytic asymmetric dihydroxylation of olefins: A new polymeric support and a process improvement
  作者：Dario Pini、Antonella Petri、Piero Salvadori

  DOI：10.1016/s0040-4020(01)89433-3

  日期：1994.1

  A new polymeric support containing a derivative of quinine 4-chlorobenzoate and alcoholic pendent groups was found to give good enantioselectivity in many cases comparable to those obtained with the free alkaloid in homogeneous reaction conditions, providing also the known advantages of the heterogeneous process. Both aromatic and aliphatic olefins were screened, using either N-methylmorpholine-N-oxide

  发现在许多情况下，与4-氯苯甲酸奎宁衍生物和醇侧基的衍生物形成的新的聚合物载体具有良好的对映选择性，与在均相反应条件下用游离生物碱获得的对映选择性相当，还提供了非均相方法的已知优点。使用N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）或铁氰化钾（K 3 Fe（CN）6）作为辅助氧化剂，可以筛选芳香族和脂肪族烯烃。
• A Local-Desymmetrization-Based Divergent Synthesis of Quinine and Quinidine
  作者：Jaehoo Lee、David Y.-K. Chen

  DOI：10.1002/anie.201811530

  日期：2019.1.8

  products quinine and quinidine. The developed strategy is based on the use of a symmetrical and nonstereogenic precursor to access quinine and quinidine through a “local‐desymmetrization” approach, in stark contrast conceptually to the preparation of stereodefined disubstituted piperidines (or their acyclic precursors) as featured in all past syntheses. The developed strategy also provided quinine and quinidine

  在本文中，我们报告了传奇的奎尼丁天然产物奎宁和奎尼丁的新型合成物。制定的策略基于通过“局部去对称化”方法使用对称且非甾体的前体来获得奎宁和奎尼丁，这与以往定义的立体定义的双取代哌啶（或其无环前体）的制备形成了鲜明的对比。合成。开发的策略还提供了奎宁和奎尼丁衍生物，这些衍生物不能通过先前的总合成或通过天然物质的修饰而轻易获得。
• Method for Producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic Acid and the Crystalline Form Thereof for Use as a Pharmaceutical Ingredient
  申请人：Bayer Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：US20210179541A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (3S)-3-(4-chloro-3-[(2S,3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropanoic acid of the formula (I), to the compound of the formula (I) in crystalline form and to their use for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for the treatment and/or prevention of cardiovascular, cardiopulmonary and cardiorenal disorders.

  本发明涉及一种新颖且改进的制备（3S）-3-（4-氯-3-[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基）-3-环丙基丙酸（式（I））的过程，以及式（I）晶体形式的化合物和它们在治疗和/或预防疾病方面的应用，特别是用于治疗和/或预防心血管、心肺和心肾疾病。
• Total Syntheses of Cinchona Alkaloids via Photoredox-Catalyzed Deoxygenative Arylation
  作者：Lei Li、Hua-Fei Yang、Qian-Hui Ding、Kun Wei、Yu-Rong Yang

  DOI：10.1021/acs.orglett.3c01659

  日期：2023.6.23

  coupling by MacMillan. Inspired by this method, we report herein its first utilization in natural product total synthesis through realizing the coupling of 4-bromo-quinoline or 4-bromo-6-methoxyquinoline with quincorine or quincoridine, respectively. The alcohols were de novo synthesized in racemic form by a key step of the intramolecular Diels–Alder reaction or in an enantioselective manner by Ir/amine

  金属光氧化还原使醇脱氧芳基化是MacMillan最近开发的一种用于 sp 2 –sp 3偶联的稳健合成策略。受该方法的启发，我们首次报道了该方法在天然产物全合成中的应用，实现了4-溴喹啉或4-溴-6-甲氧基喹啉分别与喹可林或喹可啶的偶联。通过分子内狄尔斯-阿尔德反应的关键步骤或通过 Ir/胺双催化烯丙基化以对映选择性方式从头合成外消旋形式的醇。可以有效地制备金鸡纳生物碱的所有成员。
• Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
  申请人：Bayer Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：US11332435B2

  公开（公告）日：2022-05-17

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (3S)-3-(4-chloro-3-[(2S,3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropanoic acid of the formula (I), to the compound of the formula (I) in crystalline form and to their use for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for the treatment and/or prevention of cardiovascular, cardiopulmonary and cardiorenal disorders.

  本发明涉及一种制备式(I)的(3S)-3-(4-氯-3-[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸的新型改进工艺、晶体形式的式 (I) 化合物，以及它们在治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防心血管、心肺和心肾疾病方面的用途。