N,N-二甲基-L-缬氨酰-N-[(1S,2R)-4-(1,1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基-1- | 120205-53-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N,N-二甲基-L-缬氨酰-N-[(1S,2R)-4-(1,1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基-1-
• 英文名称: Dov-Val-Dil-OBu-t
• 英文别名: (3R,4S,5S)-tert-butyl 4-((S)-2-((S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanamido)-N,3-dimethylbutanamido)-3-methoxy-5-methylheptanoate；Dov-Val-Dil-OtBu；tert-butyl (3R,4S,5S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoate
• CAS: 120205-53-0
• 化学式: C₂₆H₅₁N₃O₅
• 分子量: 485.708
• InChiKey: MAYJVBBZJLABTA-HUMDQVGNSA-N

物化性质

• 沸点：
  593.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.995±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N-二甲基-L-缬氨酰-N-[(1S,2R)-4-(1,1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基-1- 在 氰基磷酸二乙酯 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (S)-2-((S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-N-((3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-((s)-2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(((S)-2-苯基-1-(噻唑-2-基）乙基)氨基)丙基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基)-N,3-二甲基丁酰胺
  参考文献：
  名称：

  新型dolastatin 10类似物的合成和抗肿瘤活性。

  摘要：

  Dolastatin 10（1）是有效的抗肿瘤五肽。合成了各自在组成氨基酸衍生物之一上修饰的新型dolastatin 10类似物，并评估了其对小鼠中P388白血病的抗肿瘤活性。讨论了抗肿瘤活性的结构要求。一些类似物31c，35c，38b和50c在体内显示出出色的活性。选择没有噻唑基团1的高活性50c作为抗肿瘤剂进行进一步开发。

  DOI：

  10.1248/cpb.43.1706
• 作为产物：
  描述：

  benzyl methyl[(2S,3S)-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate 在 palladium on activated charcoal N-甲基吗啉 、 盐酸 、 次氯酸叔丁酯 、 三氟化硼乙醚 、 氢气 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 氯仿 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 N,N-二甲基-L-缬氨酰-N-[(1S,2R)-4-(1,1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基-1-
  参考文献：
  名称：

  Antineoplastic agents. Part 189. The absolute configuration and synthesis of natural (-)-dolastatin 10

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja00196a061

文献信息

• [EN] CYTOTOXIC AND ANTI-MITOTIC COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CYTOTOXIQUES ET ANTIMITOTIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：CDRD VENTURES INC

  公开号：WO2016041082A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Compounds having cytotoxic and/or anti-mitotic activity are disclosed. Methods associated with preparation and use of such compounds, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds, are also disclosed. Also disclosed are compositions having the structure: (T)-(L)-(D), wherein (T) is a targeting moiety, (L) is an optional linker, and (D) is a compound having cytotoxic and/or anti-mitotic activity.

  揭示了具有细胞毒性和/或抗有丝分裂活性的化合物。还揭示了与制备和使用这些化合物相关的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。还揭示了具有结构的组合物：(T)-(L)-(D)，其中(T)是靶向基团，(L)是可选的连接剂，(D)是具有细胞毒性和/或抗有丝分裂活性的化合物。
• Rational Design of Azastatin as a Potential ADC Payload with Reduced Bystander Killing
  作者：Rafael W. Hartmann、Raphael Fahrner、Denys Shevshenko、Mårten Fyrknäs、Rolf Larsson、Fredrik Lehmann、Luke R. Odell

  DOI：10.1002/cmdc.202000497

  日期：2020.12.15

  side chain amine for antibody conjugation. The synthesis of Cbz‐azastatin methyl ester, which included the C2‐elongation and diastereoselective reduction of two proteinogenic amino acids as key transformations, was accomplished in 22 steps and 0.76 % overall yield. While Cbz‐protected azastatin methyl ester (0.13–3.0 nM) inhibited proliferation more potently than MMAE (0.47–6.5 nM), removal of the Cbz‐group

  Auristatin 是一类超强微管抑制剂，其在肿瘤学中的临床日益普及是基于它们作为抗体药物偶联物 (ADC) 的有效负载。然而，最广泛使用的阿里他汀（MMAE）已被证明会导致肿瘤附近的非病理细胞凋亡（“旁观者杀伤”）。在此，我们介绍阿扎他汀，一类新的阿里他汀衍生物，包含用于抗体缀合的侧链胺。Cbz-azastatin 甲酯的合成，包括 C2 延伸和两个蛋白氨基酸的非对映选择性还原作为关键转化，经过 22 个步骤完成，总产率为 0.76%。虽然 Cbz 保护的阿扎他汀甲酯 (0.13–3.0 nM) 比 MMAE (0.47–6.5 nM) 更有效地抑制增殖，但去除 Cbz 基团会显着增加 IC 50值 (9.8–170 nM)。我们将去保护的阿扎他汀甲酯的表观细胞毒性降低归因于缺乏膜通透性。这些结果清楚地表明阿扎他汀是一类新型细胞毒性有效负载，非常适合用于下一代 ADC 开发。
• Synthesis and evaluation of novel dolastatin 10 derivatives for versatile conjugations
  作者：Shinya Yokosaka、Akiko Izawa、Chizuka Sakai、Eri Sakurada、Yasuhiro Morita、Yukihiro Nishio

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.02.011

  日期：2018.5

  several of its analogs have recently been used as payloads in antibody drug conjugates. Herein, we describe the design and synthesis of a series of novel dolastatin 10 analogs useful as payloads for conjugated drugs. We explored analogs containing functional groups at the thiazole moiety at the C-terminal of dolastatin 10. The functional groups included amines, alcohols, and thiols, which are representative

  Dolastatin 10（1）是一种高效的细胞毒性微管抑制剂（细胞毒性IC 50  <5.0 nM），其几种类似物最近已被用作抗体药物偶联物中的有效载荷。在本文中，我们描述了一系列新颖的dolastatin 10类似物的设计和合成，这些类似物可用作结合药物的有效载荷。我们探索了在C的噻唑部分含有官能团的类似物-dolastatin 10的末端。官能团包括胺，醇和硫醇，它们是已知结合药物中使用的代表性结构。这些新颖的类似物在肿瘤细胞增殖试验中显示出出色的功效，因此，该系列的dolastatin 10类似物适合用作缀合药物中的通用有效负载。还讨论了对类似物的结构-活性关系的见解。
• Novel Azetidine-Containing TZT-1027 Analogues as Antitumor Agents
  作者：Qi Yan、Yujie Wang、Wei Zhang、Yingxia Li

  DOI：10.3390/md14050085

  日期：——

  A conformational restriction strategy was used to design and synthesize nine TZT-1027 analogues. 3-Aryl-azetidine moiety was used to replace phenylethyl group of TZT-1027 at the C-terminus. These analogues exhibited moderate to excellent antiproliferative activities, and the most potent compound 1a showed IC50 values of 2.2 nM against A549 and 2.1 nM against HCT116 cell lines, respectively. However, 1a could not achieve effective inhibition at all the dose levels in the A549 xenograft model (up to 5 mg/kg, injection, once a day), which is only 16%–35% inhibition at the end of the experiment.

  采用构象限制策略设计并合成了九种 TZT-1027 类似物。用 3-丙烯基氮杂环丁烷取代 TZT-1027 C 端的苯乙基。这些类似物表现出中等到优异的抗增殖活性，其中最有效的化合物 1a 对 A549 和 HCT116 细胞株的 IC50 值分别为 2.2 nM 和 2.1 nM。然而，在 A549 异种移植模型中，1a 在所有剂量水平（最高 5 毫克/千克，注射，每天一次）都无法达到有效的抑制作用，实验结束时抑制率仅为 16%-35%。
• Process Development and GMP Production of a Conjugate Warhead: Auristatin F-HPA-Ala/TFA (XMT-1864/TFA)
  作者：Patrick R. Conlon、Venu Reddy Gurijala、Michael Kaufman、Dachang Li、Jiuyuan Li、Yuanyuan Li、Mao Yin、Bollu Satyanarayan Reddy、Thomas Wagler、Zedong Wang、Zhongmin Xu、Aleksandr V. Yurkovetskiy、Lei Zhu

  DOI：10.1021/acs.oprd.1c00449

  日期：2022.8.19

  large-scale manufacturing process is described for XMT-1864/TFA (1-TFA), an auristatin F derivative, used as a novel, highly potent, cytotoxic warhead in Mersana’s oncology antibody–drug conjugate platforms. The process achieves high diastereomeric purity and controls the impurities with all intermediates readily isolated by crystallization or precipitation in high yield and purity. Protecting groups were

  为 XMT-1864/TFA ( 1-TFA)，一种 auristatin F 衍生物，在 Mersana 的肿瘤抗体-药物偶联物平台中用作新型、高效、细胞毒性弹头。该工艺实现了高非对映异构体纯度，并控制了所有中间体的杂质，所有中间体均可通过结晶或沉淀以高产率和纯度轻松分离。选择保护基团以确保中间体在各种溶液相肽偶联条件下的耐受性、可扩展性和稳定性。开发最终产品的结晶以去除特定的杂质并提供用于生物共轭加工的高纯度活性弹头分子。涉及六个非 GMP 步骤和五个 GMP 步骤的聚合合成已在多个 1-kg 规模的 cGMP 生产中进行，以生产1-TFA在 >98% 的化学纯度和 <1% 的总非对映异构体污染中，GMP 步骤的总收率约为 50%。