普伐他汀类酯 | 85956-22-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酯类
• 中文名称: 普伐他汀类酯
• 中文别名: 普伐他汀杂质D；普伐他汀内酯
• 英文名称: pravastatin lactone
• 英文别名: [(1S,3S,7S,8S,8aR)-3-hydroxy-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2S)-2-methylbutanoate
• CAS: 85956-22-5
• 化学式: C₂₃H₃₄O₆
• 分子量: 406.519
• InChiKey: OQARDMYXSOFTLN-PZAWKZKUSA-N

物化性质

• 熔点：
  140-143°C
• 沸点：
  590.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：25mg/mL； DMSO：20mg/mL；乙醇：12.5mg/mL； PBS（pH 7.2）：10 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，并保持干燥。

制备方法与用途

从氟伐他汀作为原型药物被发现，到洛伐他汀由默克公司在美国开发上市销售，他汀类药物经历了天然发酵他汀、人工合成他汀以及第三代超级他汀三个阶段。随着对这些药物作用机理的不断深入研究和计算机辅助药物分子设计的发展，研究人员认识到在现有他汀类药物或其类似物的适当位点引入氟原子可以提高HMGR酶抑制活性或降低毒副作用。普伐他汀类酯是普伐他汀的一种杂质D。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  普伐他汀类酯 在 platinum on activated charcoal 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 [(1S,3R,4aS,7S,8S,8aS)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-1-yl] (2S)-2-methylbutanoate
  参考文献：
  名称：

  Synthetic transformations of the mevinic acid nucleus: Preparation of a monocyclic analogue of compactin

  摘要：

  The synthetic transformation of pravastatin into a fully functional, monocyclic analogue of compactin via a multistep sequence is described.

  DOI：

  10.1016/0040-4039(91)80587-v
• 作为产物：
  描述：

  pravastatin sodium salt 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以15 g的产率得到普伐他汀类酯
  参考文献：
  名称：

  一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂和微粉硅胶的作用下，将如式I所示的内酯类化合物进行如下所示的氧化反应得到如式II所示的羰基化合物即可。本发明的制备方法采取微粉硅胶作为氧化反应的催化剂，大大提高了该步反应的收率。

  公开号：

  CN112778256A

文献信息

• [EN] LACTONIZATION PROCESS<br/>[FR] PROCEDE DE LACTONISATION
  申请人：BIOCON LTD

  公开号：WO2005012279A1

  公开（公告）日：2005-02-10

  The instant invention discloses a process for preparation of compound of formula (II) comprising treatment of compound of formula (I) with sulphuric acid, wherein the sulphuric acid is added in one portion, at less than 0.8 equivalents of compound of formula (I); at a temperature less than -150 C; for a time less than 1 hour; in a water miscible solvent, preferably acetonitrile, where G = unsubstituted or substituted alkyl, aryl or hetero aryl and X = H or metal or amine.

  本发明揭示了一种制备化合物（II）的过程，包括用硫酸处理化合物（I），其中硫酸以一次性添加，添加量小于化合物（I）的0.8当量；在低于-150摄氏度的温度下；处理时间小于1小时；在水溶性溶剂中进行，最好是乙腈，其中G = 未取代或取代的烷基、芳基或杂环芳基，X = H或金属或胺。
• Metabolism of Pravastatin Sodium by 3.ALPHA.-Hydroxysteroid Dehydrogenase.
  作者：Shigeki MURAMATSU、Yuko KOMOKATA、Yorihisa TANAKA、Hidekuni TAKAHAGI

  DOI：10.1248/bpb.20.1199

  日期：——

  When incubated with isolated rat hepatocytes, pravastatin sodium (PS) yielded a small amount of a metabolite in addition to two major metabolites that have already been reported. The previously uncharacterized metabolite was found to be formed by at first being enzymatically dehydrogenated to 6'-keto intermediate (R-104), followed by decomposition to give the aromatized metabolite (R-195), through spontaneous deesterification with accompanying aromatization. The PS-6'β-hydroxydehydrogenase activity was localized in cytosolic fraction and required NADP, preferentially over NAD, as a cofactor. The formation of R-195 by rat liver cytosol was strongly inhibited by indomethacin, 3α-hydroxysteroids (but not 3β-isomers) and 3-ketosteroids. The results and high substrate specificity of purified PS-6'β-hydroxydehydrogenase toward 3α-hydroxysteroids suggested that the enzyme is identical to 3α-hydroxysteroid dehydrogenase.

  普伐他汀钠（PS）与离体大鼠肝细胞孵育时，除了已报道的两种主要代谢物外，还产生了少量代谢物。研究发现，先前未定性的代谢物首先是通过酶促脱氢生成 6'- 酮中间体（R-104），然后通过自发脱酯和伴随的芳香化作用分解生成芳香化代谢物（R-195）。PS-6'β-羟基脱氢酶的活性定位于细胞膜部分，需要 NADP（优先于 NAD）作为辅助因子。吲哚美辛、3α-羟基类固醇（但不包括 3β-异构体）和 3-酮类固醇能强烈抑制大鼠肝脏细胞液中 R-195 的形成。这些结果以及纯化的 PS-6'β- 羟基脱氢酶对 3α- 羟基类固醇的高底物特异性表明，该酶与 3α- 羟基类固醇脱氢酶相同。
• Structural insights into the catalytic mechanism of lovastatin hydrolase
  作者：Yajing Liang、Xuefeng Lu

  DOI：10.1074/jbc.ra119.011936

  日期：2020.1.24

  The lovastatin hydrolase PcEST from the fungus Penicillium chrysogenum exhibits enormous potential for industrial-scale applications in single-step production of monacolin J, the key precursor for synthesis of the cholesterol-lowering drug simvastatin. This enzyme specifically and efficiently catalyzes the conversion of lovastatin to monacolin J but cannot hydrolyze simvastatin. Understanding the catalytic

  产自青霉青霉的洛伐他汀水解酶PcEST在一步合成莫纳可林J的工业规模应用中显示出巨大的工业潜力，莫纳可林J是合成降胆固醇药物辛伐他汀的关键前体。该酶特异性和有效地催化洛伐他汀向莫纳可林J的转化，但不能水解辛伐他汀。因此，了解PcEST的催化机理和结构-功能关系对于进一步的洛伐他汀水解酶的筛选，工程和商业应用非常重要。在这里，我们解决了四个X射线晶体结构，包括apo PcEST（2.3Å），与莫纳可林J复合的PcEST（2.48Å），与底物类似物辛伐他汀（2.4Å）复合的PcEST，以及灭活的PcEST变体（S57A）洛伐他汀底物（2.3Å）。基于结构的生化分析和诱变分析表明，Ser57（亲核试剂）-Tyr170（通用碱基）-Lys60（通用酸）催化三联体，活性位点周围的氢键网络（Trp344和Tyr127）以及特定的底物结合通道共同决定了PcEST的有效和特异性洛伐他汀水解作用。此外，由辛
• Remote diastereoselection in the asymmetric synthesis of pravastatin
  作者：A. R. Daniewski、P. M. Wovkulich、M. R. Uskokovic

  DOI：10.1021/jo00052a029

  日期：1992.12

  The first total synthesis of pravastatin (3) is described. The desymmetrization of 1-methyl-4-methylenecyclohexane (10) by an asymmetric ene reaction to form 11a provided the initial asymmetric framework. The remaining stereogenic centers were introduced sequentially by a series of diastereoselective processes which include the iodolactonization of 11a to 13. the Eschenmoser-Claisen rearrangement of 17 to 18, the stereoselective intramolecular ene reaction of 20 to 21. and the diastereoselective condensation of aldehyde 27 with diene 28.
• Nigovic, Biljana; Vegar, Ivana, Croatica Chemica Acta, 2008, vol. 81, # 4, p. 615 - 622
  作者：Nigovic, Biljana、Vegar, Ivana

  DOI：——

  日期：——