6-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸 | 64118-81-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 6-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸
• 中文别名: 双氯芬酸酰基-&Beta-D-葡糖苷酸；双氯芬酸酰基-Β-D-葡糖苷酸
• 英文名称: diclofenac acyl glucuronide
• 英文别名: diclofenac acyl-β-D-glucuronide；diclofenac glucuronide；diclofenac β-D-glucuronide；Diclofenac O-Glucuronide；(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetyl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid
• CAS: 64118-81-6
• 化学式: C₂₀H₁₉Cl₂NO₈
• 分子量: 472.279
• InChiKey: JXIKYYSIYCILNG-HBWRTXEVSA-N

物化性质

• 熔点：
  101-103°C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  9

制备方法与用途

双氯芬酸酰基葡糖苷酸（D-1-O-G）是一种直接参与导致大鼠小肠溃疡的主要胆汁代谢产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙醇 、 6-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸 在 氯化亚砜 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  使用化学衍生结合液相色谱-高分辨率质谱法测定酰基-、O-和 N-葡糖苷酸

  摘要：

  葡萄糖醛酸化是从体内消除小分子药物的最常见的 II 期代谢途径。然而，通过质谱法测定葡糖苷酸结构非常具有挑战性，因为它无法生成有关葡糖苷酸化位点的结构信息片段。在本文中，我们描述了一种使用化学衍生化来区分酰基、 O-和N-葡糖苷酸的简单方法。这个想法是酰基-、O-或N-的衍生化分子的葡糖苷酸会产生可预测的不同数量的衍生官能团，这可以通过质谱法的质量转移来确定。以下两个反应用于特异性衍生糖苷配基及其葡糖苷酸代谢物上的羧基和羟基：羧基被亚硫酰氯活化，然后用乙醇酯化。羟基基团通过 1-(三甲基甲硅烷基) 咪唑的甲硅烷基化衍生。每个衍生羧基和羟基的质量转移分别为 +28.031 Da 和 +72.040 Da。该方法已使用商业葡糖苷酸标准品成功验证，包括苯那普利酰基葡糖苷酸、雷洛昔芬O-葡糖苷酸和西洛多辛O-葡萄糖苷酸。此外，该方法还用于确定从肝微粒体孵育中分离出的葡萄糖苷酸代谢物的类型，其中阿维

  DOI：

  10.1124/dmd.122.000832
• 作为产物：
  描述：

  D-葡萄糖醛酸 在 N-甲基吗啉 、 1,4-环己二烯 、 palladium 10% on activated carbon 、 四丁基氟化铵 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 6-[2-[2-(2,6-二氯苯胺基)苯基]乙酰基]氧基-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸
  参考文献：
  名称：

  Mass Spectrometric Characterization of Circulating Covalent Protein Adducts Derived from a Drug Acyl Glucuronide Metabolite: Multiple Albumin Adductions in Diclofenac Patients

  摘要：

  电亲核酰基葡萄糖醛酸（AG）代谢物对蛋白质的共价修饰被假设为某些羧酸药物相关的超敏反应的原因。这些药物AG的复杂重排和反应性已经被详细定义，并且在实验动物和人类的肝脏和血浆中发现了如双氟氯噻吨（diclofenac）等羧酸药物的蛋白质加合物。然而，在缺乏明确的分子特征表征，特别是对保留葡萄糖醛酸和羧基残基的特征糖基化共轭物的鉴定的情况下，无法假定这些加合物的来源唯一或部分来自AG代谢物。因此，我们针对从双氟氯噻吨患者中分离的人血清白蛋白（HSA）进行了靶向质谱分析，以表征药物衍生的结构，从而首次明确解构了药物AG及其异构体重排产物在体内加合物形成的路径。这些分析基于对HSA与双氟氯噻吨AG在体外反应的深入理解。来自六名没有药物相关超敏反应的患者的HSA中，发现了单一的药物衍生加合物或由七种双氟氯噻吨N-酰化和三种AG糖基化中的2-8种加合物的五种组合。其中，只有酰化物在每位患者身上都被发现。我们提供证据表明，双氟氯噻吨在体内对HSA的修饰是复杂多变的，至少部分这些修饰源于该药物的AG代谢物，并且白蛋白加合并不必然导致对羧酸药物的超敏反应，也不是偶然的关联。

  DOI：

  10.1124/jpet.114.215079

文献信息

• Syntheses and Characterization of the Acyl Glucuronide and Hydroxy Metabolites of Diclofenac
  作者：Jane R. Kenny、James L. Maggs、Xiaoli Meng、Deborah Sinnott、Stephen E. Clarke、B. Kevin Park、Andrew V. Stachulski

  DOI：10.1021/jm030891w

  日期：2004.5.1

  quantities of 2-4 are required and their syntheses and characterization are described here. Key steps were a convenient two-step preparation of aniline 5 from phenol, efficient and selective 6-iodination of amide 18, and high-yielding Ullmann couplings to generate diarylamines 11 and 21. The acyl glucuronide 4 was obtained by Mitsunobu reaction of 1 (free acid) with allyl glucuronate 23 followed by Pd(0) deprotection

  在人类中，常用的非甾体类抗炎药双氯芬酸1的代谢主要产生4'-羟基2、5-羟基3和酰基葡糖醛酸4代谢物。所有这三种代谢物都与这种广泛使用的药物相关的罕见特发性不良反应有关。因此，对于1的机械毒理学研究，需要大量的2-4，并在此描述其合成和表征。关键步骤包括从苯酚方便地分两步制备苯胺5，酰胺18进行高效且选择性的6碘化以及高产率的Ullmann偶联以生成二芳基胺11和21.酰基的葡糖醛酸苷4通过1的Mitsunobu反应获得葡萄糖醛酸23烯丙基酯，然后使用Pd（0）脱保护，使用公开程序的修改方法。我们报告了4的全部特征，并注意到该重要的代谢物已首次以纯净和大量提供。我们还报告了合成代谢产物的代谢命运：2和3在大鼠中是葡萄糖醛酸化的，但在体内和通过醌亚胺中间体的酶促合成中，只有3个形成了谷胱甘肽加合物。通过酶促合成获得先前未描述的3的谷胱甘肽加合物。如氰基硼氢化钠捕获所示，化合物4形成了亚胺连接
• Synthesis of 1-β-O-acyl glucuronides of diclofenac, mefenamic acid and (S)-naproxen by the chemo-selective enzymatic removal of protecting groups from the corresponding methyl acetyl derivatives
  作者：Akiko Baba、Tadao Yoshioka

  DOI：10.1039/b608755h

  日期：——

  three non-steroidal anti-inflammatory drugs, diclofenac (DF) 5, mefenamic acid (MF) 6 and (S)-naproxen (NP) 7, were prepared. Caesium salts of these carboxylic acid drugs reacted with commercially available methyl 2,3,4-tri-O-acetyl-1-bromo-1-deoxy-alpha-D-glucopyranuronate 4 to give exclusively the corresponding 1-beta-O-acyl glucuronides 8-10 in moderate yields. The protecting acetyl (for -OH group)

  使用简单的化学酶促程序，三种非甾体类抗炎药双氯芬酸（DF）5，甲芬那酸（MF）6和（S）-萘普生（NP）7的1-β-O-酰基葡萄糖醛酸苷分别为准备好了。这些羧酸药物的铯盐与市售的2,3,4-三-O-乙酰基-1-溴-1-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖酸酯4反应，仅得到相应的1-β-O-酰基葡糖苷酸8-10的产量中等。容易除去每个糖部分的保护性乙酰基（对于-OH基而言）和甲酯基（对于-CO 2 H基而言），从而以高收率提供了相应的游离的1-β-O-酰基葡糖醛酸内酯1-3。通过使用脂肪酶AS Amano（LAS）对乙酰基进行有效的酶催化化学选择性水解，以及使用来自猪肝的酯酶（PLE）对甲酯基进行有效的酶催化化学选择性水解，可以实现脱保护。
• Methods for treating testosterone deficiency in men and methods for precise dosing of UGT2B17 substrate drugs
  申请人：University of Washington

  公开号：US11131677B2

  公开（公告）日：2021-09-28

  Treatment of testosterone deficiency in men by a precision medicine approach using a biomarker of activity of UGT2B17 that is involved in testosterone urinary elimination. By inhibiting UGT2B17, alone or in combination with administration of testosterone, testosterone deficiency in men can be treatable. Further, a method of dose selection for precise dosing of UGT2B17 substrate drugs is provided. Additionally, methods for safe dosing of pharmaceutical agents that undergo UGT2B17-mediated acyl glucuronidation are provided.

  利用参与睾酮排尿的 UGT2B17 活性生物标志物，通过精准医疗方法治疗男性睾酮缺乏症。通过抑制 UGT2B17，单独或与服用睾酮联合使用，可治疗男性睾酮缺乏症。此外，本研究还提供了一种剂量选择方法，用于精确计量 UGT2B17 底物药物。此外，还提供了安全服用 UGT2B17 介导的酰基葡萄糖醛酸化药物的方法。
• Efficient synthesis of 1β-O-acyl glucuronides via selective acylation of allyl or benzyl d-glucuronate
  作者：Elizabeth R. Bowkett、John R. Harding、James L. Maggs、B. Kevin Park、Jennifer A. Perrie、Andrew V. Stachulski

  DOI：10.1016/j.tet.2007.05.050

  日期：2007.8

  Acyl glucuronides are key metabolites for many carboxylic acid-containing drugs, notably those of the non-steroidal anti-inflammatory class. In the processes of drug safety assessment and new drug development, it is essential that acyl glucuronides, if formed in vivo, should be made conveniently available for bioevaluation. We recently showed that selective acylation of allyl glucuronate is a promising method for the synthesis of these metabolites in good yield and with excellent beta-anomeric selectivity. We now give fuller details of the allyl ester method and further report that benzyl glucuronate performs at least equally well in the acylation step, offering the advantage of very mild deprotection by catalytic transfer (or conventional) hydrogenation. Depending on the compatibility of other functional groups, as discussed below, this will be the method of choice for many acyl glucuronide syntheses. The value of the method is demonstrated in particular by the synthesis of several acyl glucuronides that are known metabolites of important drugs. (C) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO THE PHARMACOGENETICS OF DIFFERENT GENE VARIANTS
  申请人：Ratain Mark J.

  公开号：US20090017452A1

  公开（公告）日：2009-01-15

  The present invention is directed to methods and compositions for determining the presence or absence of polymorphisms within an ABCC2, UGT1A1, and/or SLCO1B1 gene and correlating these polymorphisms with activity levels of their gene products and making evaluations regarding the effect on their substrates, particularly those substrates that are drugs. In addition, there are methods and compositions of evaluating the risk of an individual for developing toxicity or adverse event(s) to an ABCC2, UGT1A1, and/or SLCO1B1 substrate. In some embodiments, the invention concerns methods and compositions for determining the presence or absence of ABCC2 3972C>T variant and predicting or anticipating the level of activity of ABCC2 and determining dosages of an ABCC2 drug substrate, such as irinotecan, in a patient. Such methods and compositions can be used to evaluate whether irinotecan-based therapy, or therapy involving other ABCC2 substrates, may pose toxicity problems if given to a particular patient or predicting their efficacy. Alterations in suggested therapy may ensue based on genotyping results.