Fosaprepitant dimeglumine | 265121-04-8

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 止吐催吐药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: Fosaprepitant dimeglumine
• 英文别名: fosaprepitant dimeglumine salt；(1'R,2S,3R)-Fosaprepitant Dimeglumine；[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-1-yl]phosphonic acid;(2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol
• CAS: 265121-04-8
• 化学式: 2C₇H₁₇NO₅*C₂₃H₂₂F₇N₄O₆P
• 分子量: 1004.84
• InChiKey: UGJUJYSRBQWCEK-GGXTVIBHSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥50.24 mg/mL；不溶于乙醇；超声检测水中≥13.16 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.01
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  237
• 氢给体数：
  9
• 氢受体数：
  21

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

作用机制

神经激肽受体分为NK1、NK2和NK3三种亚型。其中，NK1受体与P物质结合能力最强，在大脑呕吐中枢中含量最高。当NK1受体与中枢的P物质结合后，会引发包括呕吐、焦虑以及偏头痛等一系列病理生理反应。阿瑞匹坦和福沙匹坦等药物通过选择性地与NK1受体结合，能够有效预防化疗引起的恶心呕吐（CINV）。急性期CINV通常与外周5-HT3受体通路活性有关，而迟发性CINV则主要与中枢P物质相关。因此，相比于5-HT3受体拮抗剂，阿瑞匹坦和福沙匹坦在防治迟发性呕吐方面具有明显优势。

简介

福沙吡坦二甲葡胺是由Merck公司研发的一种神经激肽-1受体拮抗药（NK-1RA），于2008年1月首次在美国上市。它是阿瑞匹坦的前体药物，在体内迅速转化为阿瑞匹坦，临床上主要用于防治中、高度致吐性化疗引起的急性或延迟性恶心与呕吐。

生物活性

福沙吡坦二甲葡胺盐（Fosaprepitant dimeglumine salt，化学名：MK-0517）是一种水溶性的阿瑞匹坦磷酰基前体药物，具有NK1拮抗作用。

靶点

Target	Value
NK-1 receptor

体外研究

Fosaprepitant（MK-0517, L-758,298）是一种阿瑞匹坦的磷酰基前药。阿瑞匹坦是一种选择性的P物质（NK-1受体）拮抗剂，被批准与皮质类固醇和5-HT3受体拮抗剂联合使用，以预防急性及延迟性化疗引起的恶心呕吐。

体内研究

静脉注射Fosaprepitant后，30分钟内在常见磷酸酶的作用下转化为阿瑞匹坦。在高达150 mg（1 mg/ml）的剂量下，福沙吡坦表现出良好的耐受性，并且其AUC与等效于125 mg口服阿瑞匹坦生物等效。因此，Fosaprepitant 115 mg已被提交至FDA，用作3天疗程中第1日的替代给药方式，而后续两天则继续口服阿瑞匹坦。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Fosaprepitant dimeglumine 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.08h， 生成 fosaprepitant
  参考文献：
  名称：

  FOSAPREPITANT DIMEGLUMINE INTERMEDIATE, NEUTRAL FOSAPREPITANT, AND AMORPHOUS FOSAPREPITANT DIMEGLUMINE AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATIONS

  摘要：

  本发明通常涉及制备磷酸阿普利坦二甲氨葡萄糖中间体及其在磷酸阿普利坦二甲氨葡萄糖制备中的用途；磷酸阿普利坦的固态中性形式及其制备方法；以及稳定的非晶态磷酸阿普利坦二甲氨葡萄糖，其在约2°C至约8°C温度和相对湿度低于至少60%条件下具有稳定性；以及其制备方法。

  公开号：

  US20110130366A1
• 作为产物：
  描述：

  阿瑞吡坦 在 sodium hexamethyldisilazane 、 三氯化硼 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 异丙醇 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 Fosaprepitant dimeglumine
  参考文献：
  名称：

  一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，以阿瑞匹坦为原料，在碱性条件下，通过膦酰化得到二苄酯中间体，并进一步将中间体水解得到福沙匹坦，进一步地与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应，得到福沙匹坦二甲葡胺。本发明提供的方法操作简单，反应条件温和，避免加压氢化，安全有效，适合工业化大生产。

  公开号：

  CN104650142B

文献信息

• 一种NK-1受体拮抗剂的制备方法
  申请人：商河探荣新技术开发中心

  公开号：CN112552345A

  公开（公告）日：2021-03-26

  本发明提供一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于包含以下步骤：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷‑吡啶络合物作用下催化制备得到福沙匹坦；步骤2)福沙匹坦再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺。本发明以硼烷‑吡啶络合物为催化剂，阿瑞匹坦磷酸二苄基酯可以直接生成福沙匹坦，然后再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，反应温和，仅需使用较少量的催化剂，即可在室温左右温度下较快的完成原料的转化，催化效率高，反应条件温和，收率高。反应粗产物通过使用去离子水重结晶即可得到高纯度和高收率的福沙匹坦，后处理极其简单，再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，具有高的纯度和收率。
• 硼烷-吡啶络合物在制备NK-1受体拮抗剂中的用途
  申请人：商河探荣新技术开发中心

  公开号：CN112300212A

  公开（公告）日：2021-02-02

  本发明提供硼烷‑吡啶络合物在制备NK‑1受体拮抗剂福沙匹坦二甲葡胺中的用途，其特征在于包含以下步骤：步骤1)阿瑞匹坦磷酸二苄基酯在硼烷‑吡啶络合物作用下催化制备得到福沙匹坦；步骤2)福沙匹坦再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺。本发明以硼烷‑吡啶络合物为催化剂，阿瑞匹坦磷酸二苄基酯可以直接生成福沙匹坦，然后再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，反应温和，仅需使用较少量的催化剂，即可在室温左右温度下较快的完成原料的转化，催化效率高，反应条件温和，收率高。反应粗产物通过使用去离子水重结晶即可得到高纯度和高收率的福沙匹坦，后处理极其简单，再与N‑甲基‑D‑葡糖胺反应生成福沙匹坦二甲葡胺，具有高的纯度和收率。
• 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN103030668B

  公开（公告）日：2016-06-15

  本发明涉及一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。所述福沙匹坦二甲葡胺如式(I)所示，该方法包括步骤一、二、三、四，最后经氢化还原得到式(I)化合物，步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。该制备方法步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控，适合医药工业化生产。
• [EN] A PROCESS FOR PREPARATION OF FOSAPREPITANT DIMEGLUMINE AND AN INTERMEDIATE THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FOSAPRÉPITANT DIMÉGLUMINE ET D'UN INTERMÉDIAIRE DE CELUI-CI
  申请人：PIRAMAL ENTPR LTD

  公开号：WO2017093899A1

  公开（公告）日：2017-06-08

  The present invention relates to a novel process for the preparation of intermediate of fosaprepitant dimeglumine. The present invention particularly relates to a process for the preparation of fosaprepitant dibenzyl ester, an intermediate of fosaprepitant dimeglumine, which is simple, easy to handle on commercial scale and efficient.

  本发明涉及一种新型的制备磷酸阿帕替坦二甲胍中间体的方法。本发明特别涉及一种制备磷酸阿帕替坦二苄酯的方法，该方法简单、易于在商业规模上操作并且高效。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF FOSAPREPITANT HAVING IMPROVED PURITY<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'UN FOSAPRÉPITANT DE PURETÉ PLUS ÉLEVÉE
  申请人：PIRAMAL ENTPR LTD

  公开号：WO2015083033A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  The present invention relates to an improved process for the preparation of [3-[(2R,3S)-2- [(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4- yl]methyl}-5-oxo-2H-1,2,4-triazol-1-yl]phosphonic acid (Fosaprepitant or the compound of formula I) or its pharmaceutically acceptable salt, having palladium (Pd) content less than 1 ppm comprising catalytic hydrogenation of the compound of formula II with Pd catalyst optionally in the presence of base, to give the compound of formula I or the pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally isolating the compound of formula I or the pharmaceutically acceptable salt and treating the compound of formula I or the pharmaceutically acceptable salt thereof twice with the metal scavenger to obtain the compound of formula I or the pharmaceutically acceptable salt thereof having Pd content less than 1 ppm.

  本发明涉及一种改进的制备[3-[(2R,3S)-2- [(1R)-1-[3,5-二三氟甲基苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}-5-氧代-2H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸（Fosaprepitant或式I化合物）或其药用可接受的盐的过程，其钯（Pd）含量小于1 ppm，包括在Pd催化剂的存在下选择性地催化氢化式II化合物，以得到式I化合物或其药用可接受的盐，可选择地分离式I化合物或其药用可接受的盐，并将式I化合物或其药用可接受的盐两次与金属清除剂处理，以获得含钯含量小于1 ppm的式I化合物或其药用可接受的盐。