依西美坦 | 107868-30-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 激素类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 依西美坦
• 中文别名: 1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷；6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮
• 英文名称: exemestane
• 英文别名: aromasin；6-methyleneandrosta-1,4-diene-3,17-dione；6-methylideneandrosta-1,4-diene-3,17-dione；6-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione；EXE；(8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione
• CAS: 107868-30-4
• 化学式: C₂₀H₂₄O₂
• 分子量: 296.409
• InChiKey: BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N

物化性质

• 熔点：
  155.13°C
• 沸点：
  453.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.13±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  ... white to slightly yellow crystalline powder
• 蒸汽压力：
  1.1X10-6 mm Hg at 25 °C (est)
• 碰撞截面：
  171.1 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  34.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

exemestane广泛代谢，血浆中未改变的药物水平占总放射性的不到10%。exemestane代谢的初始步骤是氧化6号位的亚甲基，并还原17-酮基团，随后形成许多次级代谢物。每个代谢物只占有限量的药物相关物质。这些代谢物要么不活跃，要么与母药相比，抑制芳香酶的能力降低。一种代谢物可能具有雄激素活性。使用人肝制剂的研究表明，细胞色素P-450 3A4（CYP 3A4）是参与exemestane氧化的主要同工酶。

Exemestane is extensively metabolized, with levels of the unchanged drug in plasma accounting for less than 10% of the total radioactivity. The initial steps in the metabolism of exemestane are oxidation of the methylene group in position 6 and reduction of the 17-keto group with subsequent formation of many secondary metabolites. Each metabolite accounts only for a limited amount of drug-related material. The metabolites are inactive or inhibit aromatase with decreased potency compared with the parent drug. One metabolite may have androgenic activity. Studies using human liver preparations indicate that cytochrome P-450 3A4 (CYP 3A4) is the principal isoenzyme involved in the oxidation of exemestane.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

血清酶在接受依西美坦治疗的女性中据报道有4%到11%的升高，但这些升高通常是轻微的、无症状的、自限性的，很少需要调整剂量。在接受依西美坦治疗的患者中，有极少数出现临床明显的肝损伤，通常在开始治疗后的一个月到四个月内发生，并通常表现为胆汁淤积性酶升高模式。免疫过敏特征（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）不常见，也不常见自身抗体的形成。一些病例病情严重，出现肝衰竭的迹象，但大多数病例是自限性的。与他莫昔芬不同，依西美坦尚未与脂肪肝疾病、脂肪肝炎或肝硬化的发生相关联。

Serum enzymes are reported to be elevated in 4% to 11% of women treated with exemestane, but these elevations are usually mild, asymptomatic and self-limited, rarely requiring dose modification. There have been very rare instances of clinically apparent liver injury associated with exemestane therapy, typically arising withinone to four months of starting treatment and typically presenting with a cholestatic pattern of enzyme elevations. Immunoallergic features (fever, rash, eosinophilia) are uncommon as are autoantibody formation. Some instances have been severe with signs of hepatic failure, but most cases were self-limited. Unlike tamoxifen, exemestane has not been associated with development of fatty liver disease, steatohepatitis or cirrhosis.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：依西美坦

Compound:exemestane

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

百分之四十二

42%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

经口服给药后，至少42%的放射性从消化道被吸收。高脂早餐后，依西美坦的血浆水平大约增加了40%。

Following oral administration of radiolabeled exemestane, at least 42% of radioactivity was absorbed from the gastrointestinal tract. Exemestane plasma levels increased by approximately 40% after a high-fat breakfast.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

依西美坦的药代动力学在单次给药（10至200毫克）或多次口服给药（0.5至50毫克）后呈剂量比例。在每日重复给予25毫克依西美坦后，血浆中未改变药物的浓度与单次给药后测得的水平相似。

The pharmacokinetics of exemestane are dose proportional after single (10 to 200 mg) or repeated oral doses (0.5 to 50 mg). Following repeated daily doses of exemestane 25 mg, plasma concentrations of unchanged drug are similar to levels measured after a single dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在患有晚期乳腺癌的绝经后妇女中，单次或重复剂量给药后的药代动力学参数与健康绝经后妇女的参数进行了比较。伊马替尼在乳腺癌患者中的吸收似乎比健康妇女更快，乳腺癌患者的平均达峰时间为1.2小时，而健康妇女为2.9小时。在重复给药后，晚期乳腺癌妇女的平均口服清除率比健康绝经后妇女低45%，相应的系统暴露更高。乳腺癌患者重复给药后的平均药时曲线下面积(AUC)值为75.4 ng·hr/mL，约为健康妇女(41.4 ng·hr/mL)的两倍。

Pharmacokinetic parameters in postmenopausal women with advanced breast cancer following single or repeated doses have been compared with those in healthy, postmenopausal women. Exemestane appeared to be more rapidly absorbed in the women with breast cancer than in the healthy women, with a mean tmax of 1.2 hours in the women with breast cancer and 2.9 hours in the healthy women. After repeated dosing, the average oral clearance in women with advanced breast cancer was 45% lower than the oral clearance in healthy postmenopausal women, with corresponding higher systemic exposure. Mean AUC values following repeated doses in women with breast cancer (75.4 ng·hr/mL) were about twice those in healthy women (41.4 ng·hr/mL).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

Exemestane广泛分布于组织中。Exemestane有90%与血浆蛋白结合，结合分数与总浓度无关。白蛋白和α1-酸性糖蛋白都对结合有贡献。Exemestane及其代谢物在血细胞中的分布可以忽略不计。

Exemestane is distributed extensively into tissues. Exemestane is 90% bound to plasma proteins and the fraction bound is independent of the total concentration. Albumin and (alpha) 1 -acid glycoprotein both contribute to the binding. The distribution of exemestane and its metabolites into blood cells is negligible.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  N,T
• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险类别码：
  R61,R51,R60
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2937900090
• 危险品运输编号：
  UN 3261 8/PG 2
• 危险类别：
  8
• 包装等级：
  III
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H319,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P305 + P351 + P338,P308 + P313
• 储存条件：
  密封储存，应存放在阴凉、干燥的库房中。

制备方法与用途

依西美坦概述

依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与其底物天然雄烯二酮相似。通过抑制芳香化酶来剥夺雌激素是治疗绝经后妇女激素依赖型乳腺癌的一种有效和可选择的方法，特别是用于经他莫昔芬治疗后病情仍未进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。

作用与用途

依西美坦为甾体芳香酶灭活剂，其结构与芳香酶的天然底物雄烯二酮相似。由于绝经后妇女的雌激素主要由肾上腺皮质产生的雄激素在外周组织中通过芳香酶转化而来，本品通过与芳香酶的活性位点不可逆性结合而使其失活，从而明显降低绝经妇女血循环中的雌激素水平。这种作用不会对肾上腺皮质激素的生物合成产生影响，即使在浓度高于抑制芳香酶作用600倍时，也不会对其他相关酶造成显著影响。

依西美坦口服吸收迅速，受食物影响较大，口服生物利用度为42%。绝经后妇女对该药物的吸收率较高。患者口服本品后2～4小时达到血药峰浓度，平均达峰时间为1.2小时，而健康受试者则为2.9小时。主要与α1-酸性糖蛋白及蛋白结合，总蛋白结合率为90%。依西美坦主要在肝脏代谢，其代谢物为无活性的17-氢依西美坦，清除半衰期为24小时。主要通过尿液或粪便排出，各占服药量的42%。

合成

以雄甾-4-烯-3, 17-二酮（2）为原料，与原甲酸三乙酯、N-甲基苯胺及40%甲醛溶液缩合制得6-亚甲基雄甾-4-烯-3,17-二酮（3），再以2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化制得依西美坦。在氧化脱氢反应中加入一定量的弱酸，可使反应时间缩短至8小时，并提高收率至62%。本法条件温和、分离简单，总收率为45%。

适应证

适用于雌孕激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者。

用法用量

一次服用25mg，一日1次。中重度肝肾功能不全者慎用。超量服用可增加非致命性不良反应。

注意事项

1. 绝经前的妇女一般不用依西美坦片剂。
2. 老年患者无特别注意事项。
3. FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。
4. 与雌激素类药物合用可能拮抗其药效作用。依西美坦主要经CYP3A4代谢，但与强效CYP3A4抑制剂酮康唑联用时，本品的药动学未发生改变。

规格

片剂和胶囊剂均为25mg。

化学性质

白色固体，熔点190～192℃。

用途

作为第二代芳香酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌及早期乳腺癌的辅助治疗。主要用于经他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

生产方法

雄甾-4-烯-3, 17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氢呋喃和无水乙醇中，在对甲苯磺酸存在下反应，然后加入N-甲基苯胺和甲醛溶液，继续反应。得到的Mannich反应产物溶于苯甲酸和无水二氯烷，在DDQ作用下，最终得到依西美坦，总收率为45%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依西美坦 在 copper(l) iodide 、 过氧化苯甲酸叔丁酯 、 叠氮基三甲基硅烷 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 以75%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种双叠氮化合物的制备方法

  摘要：

  本申请公开了一种双叠氮化合物的制备方法，在催化剂和自由基引发剂的存在下，由包括含有碳碳双键的化合物和叠氮化试剂的原料反应，制备得到所述双叠氮化合物。该方法操作简单、环境友好、反应条件温和、底物范围宽、官能团容忍性好，而且该反应能在有机溶剂和水系中高效进行。

  公开号：

  CN109721507B
• 作为产物：
  描述：

  6-methyleneandrostenediol ketal 在 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 依西美坦
  参考文献：
  名称：

  依西美坦的制备方法

  摘要：

  本发明依西美坦的制备方法涉及抗癌药物领域，具体涉及依西美坦的制备方法，包括以下步骤：6‑亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮的制备，在氮气保护下，依次将多聚甲醛、二甲胺盐酸盐和异戊醇加入到四口反应瓶中，加热回流带水2h，然后加入雄二烯酮乙二醇缩酮，于140度保温搅拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应，15h反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水水洗，分层后用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析得白色固体；第二步，依西美坦的制备，在氮气保护下，依次将6‑亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮、对甲苯磺酸和四氢呋喃加入到四口瓶中；本发明工艺路线简捷，原料易得，成本低，收率高，且克服了现有技术存在的缺陷，适合工业化生产。

  公开号：

  CN107827946A

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。