N-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[[[(2S,4S)-4-[(3-吡啶羰基)硫代]-2-吡咯啉]甲基]氨基]苄基]-L-蛋氨酸 1-甲基乙酯 | 345915-10-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 蛋氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: N-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[[[(2S,4S)-4-[(3-吡啶羰基)硫代]-2-吡咯啉]甲基]氨基]苄基]-L-蛋氨酸 1-甲基乙酯
• 中文别名: N-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[[[(2S,4S)-4-[(3-吡啶羰基)硫代]-2-吡咯啉]甲基]氨基]苄基]-L-蛋氨酸1-甲基乙酯
• 英文名称: AZD3409
• 英文别名: isopropyl N-{5-({[(2S,4S)-4-(pyridin-3-ylcarbonyl)thiopyrrolidin-2-yl]methyl}amino)-2-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]benzoyl}-L-methioninate；isopropyl (2S)-2-({2-(4-fluorophenethyl)-5-[({(2S,4S)-4-[(3-pyridinylcarbonyl)sulfanyl]tetrahydro-1H-pyrrol-2-yl}methyl)amino]benzoyl}amino)4-(methylsulfanyl)butanoate；N-[2-[2-(4-Fluorophenyl)ethyl]-5-[[[(2S,4S)-4-[(3-pyridinylcarbonyl)thio]-2-pyrrolidinyl]methyl]amino]benzoyl]-L-methionine 1-methylethyl ester；propan-2-yl (2S)-2-[[2-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[[(2S,4S)-4-(pyridine-3-carbonylsulfanyl)pyrrolidin-2-yl]methylamino]benzoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate
• CAS: 345915-10-8
• 化学式: C₃₄H₄₁FN₄O₄S₂
• 分子量: 652.854
• InChiKey: HKGUHEGKBLYKHY-QMOZSOIISA-N

物化性质

• 沸点：
  783.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  160
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[[[(2S,4S)-4-[(3-吡啶羰基)硫代]-2-吡咯啉]甲基]氨基]苄基]-L-蛋氨酸 1-甲基乙酯 、 L-苹果酸 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 10.0h， 以42.6 kg的产率得到isopropyl N-{5-({[(2S,4S)-4-(pyridin-3-ylcarbonyl)thiopyrrolidin-2-yl]methyl}amino)-2-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]benzoyl}-L-methioninate L-malate
  参考文献：
  名称：

  对映体纯的双环硫内酯在法呢基转移酶抑制剂的合成中的应用

  摘要：

  描述了一种新颖的法呢基转移酶抑制剂的有效生产途径。靶分子是前药，并且由于不稳定的功能性的存在，其合成变得复杂。药物化学合成需要三苯甲基硫醇立体定向地引入巯基。新途径的重要目标是避免这种原子效率低的保护基，这是通过使用双环硫代内酯实现的。用DIBAL还原硫代内酯可得到掩蔽的醛，该醛可干净地参与关键的还原胺化步骤，而不会损失立体化学完整性。发现所报道的制备硫代内酯的方法产生不一致的结果。开发工作导致了一个伸缩过程，该过程成功且可重复地大规模运行。在药物合成的最后步骤中要去除N-Boc保护基，需要仔细选择条件，以避免分子中其他酯基的裂解。在脱保护步骤中形成的杂质被鉴定为S-由于叔丁基阳离子攻击蛋氨酸残基而产生的叔丁基类似物 ；通过独立合成证实了其身份。

  DOI：

  10.1021/op700218j
• 作为产物：
  描述：

  4-氟苯乙烯 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 三乙基硅烷 、 palladium 10% on activated carbon 、 四丁基溴化铵 、 氢气 、 borane pyridine complex 、 sodium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 、 palladium dichloride 、 亚磷酸三乙酯 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 N-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[[[(2S,4S)-4-[(3-吡啶羰基)硫代]-2-吡咯啉]甲基]氨基]苄基]-L-蛋氨酸 1-甲基乙酯
  参考文献：
  名称：

  对映体纯的双环硫内酯在法呢基转移酶抑制剂的合成中的应用

  摘要：

  描述了一种新颖的法呢基转移酶抑制剂的有效生产途径。靶分子是前药，并且由于不稳定的功能性的存在，其合成变得复杂。药物化学合成需要三苯甲基硫醇立体定向地引入巯基。新途径的重要目标是避免这种原子效率低的保护基，这是通过使用双环硫代内酯实现的。用DIBAL还原硫代内酯可得到掩蔽的醛，该醛可干净地参与关键的还原胺化步骤，而不会损失立体化学完整性。发现所报道的制备硫代内酯的方法产生不一致的结果。开发工作导致了一个伸缩过程，该过程成功且可重复地大规模运行。在药物合成的最后步骤中要去除N-Boc保护基，需要仔细选择条件，以避免分子中其他酯基的裂解。在脱保护步骤中形成的杂质被鉴定为S-由于叔丁基阳离子攻击蛋氨酸残基而产生的叔丁基类似物 ；通过独立合成证实了其身份。

  DOI：

  10.1021/op700218j

文献信息

• Kinetics and Mechanism of <i>N</i>-Boc Cleavage: Evidence of a Second-Order Dependence upon Acid Concentration
  作者：Ian W. Ashworth、Brian G. Cox、Brian Meyrick

  DOI：10.1021/jo101767h

  日期：2010.12.3

  deprotection of the Boc-protected amine, thioester 2 to liberate AZD3409 1 have been studied in a mixture of toluene and propan-2-ol. The reaction rate was found to exhibit a second-order dependence upon the HCl concentration. This behavior was found to have a degree of generality as the deprotection of a second Boc-protected amine, tosylate 3 to yield amine 4 using HCl, sulfuric acid, and methane sulfonic

  已在甲苯和丙-2-醇的混合物中研究了HCl催化的Boc保护的胺硫酯2释放AZD3409 1的动力学。发现反应速率表现出对HCl浓度的二级依赖性。发现这种行为具有一定程度的普遍性，因为使用HCl，硫酸和甲烷磺酸对第二个Boc保护的胺甲苯磺酸酯3脱保护以生成胺4表现出相同的动力学依赖性。相反，甲苯磺酸酯3的脱保护用三氟乙酸制得的三氟乙酸需要大量过量的酸才能获得合理的反应速率，并显示出对三氟乙酸盐浓度的逆动力学依赖性。从一般的酸催化分离机制来看，这些观察结果是合理的，该分离是由于质子化氨基甲酸叔丁酯的断裂而导致的可逆形成的离子-分子对的一般酸催化分离。
• TREATMENT OF PROTEINOPATHIES USING A FARNESYL TRANSFERASE INHIBITOR
  申请人：Lansbury, JR. Peter T.

  公开号：US20110294794A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  Methods and pharmaceutical compositions comprising a low dose of a farnesyl transferase inhibitor useful in the treatment of proteinopathies are provided. These low doses are below the doses used in oncological treatments for which these compounds were initially designed. The treatment includes administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a farnesyl transferase inhibitor, wherein the amount is effective to inhibit the farnesylation of a non-Ras FTase substrate involved in the autophagy pathway without substantially affecting the farnesylation of Ras or other oncology related substrates. Treatments in accordance with the present invention may also include an acetylcholinesterase inhibitor, an activator of neurotrophic receptors, an NMDA anatagonist, an amyloid deposit inhibitor, an antipsychotic agent, an antidepressant, an anxiolytic, or an antioxidant.

  本发明提供了一种低剂量法尼醇转移酶抑制剂及其制药组合物，用于治疗蛋白病。这些低剂量低于最初设计这些化合物用于肿瘤治疗所使用的剂量。治疗包括向需要治疗的受体中注射治疗有效量的法尼醇转移酶抑制剂，其中该量能够有效抑制参与自噬通路的非Ras FTase底物的法尼酰化，而不会对Ras或其他与肿瘤相关的底物的法尼酰化产生明显影响。按照本发明的治疗方法还可以包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、神经营养因子受体激活剂、NMDA拮抗剂、淀粉样沉积抑制剂、抗精神病药物、抗抑郁药物、抗焦虑药物或抗氧化剂。
• Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
  申请人：Kura Oncology, Inc.

  公开号：US10022364B2

  公开（公告）日：2018-07-17

  The present invention relates to the field of molecular biology and cancer biology. Specifically, the present invention relates to methods of treating a subject with a farnesyltransferase inhibitor (FTI) that include determining whether the subject is likely to be responsive to the FTI treatment based on genotyping and expression profiling of certain immunological genes and RAS mutation status in the subject.

  本发明涉及分子生物学和癌症生物学领域。具体来说，本发明涉及用法萘基转移酶抑制剂（FTI）治疗受试者的方法，该方法包括根据受试者体内某些免疫基因的基因分型和表达谱分析以及 RAS 突变状态来确定受试者是否可能对 FTI 治疗产生反应。
• METHODS OF TREATING CANCER PATIENTS WITH FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
  申请人：Kura Oncology, Inc.

  公开号：EP3277842A1

  公开（公告）日：2018-02-07
• FARNESYLTRANSFERASE INHIBITORS FOR USE IN METHODS OF TREATING CANCER
  申请人：Kura Oncology, Inc.

  公开号：EP3534885A2

  公开（公告）日：2019-09-11