SNX 2112; 2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺 | 945626-71-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: SNX 2112; 2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺
• 中文别名: 2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺；SNX2112;2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺；HSP90抑制剂(SNX-2112)；化合物SNX2112
• 英文名称: 4-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)-2-((trans-4-hydroxycyclohexyl)amino)benzamide
• 英文别名: 4-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)benzamide；4-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-trifluoromethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl)-2-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)benzamide；SNX-2112；PF-4928473；2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4,5,6,7-tetrahydro-6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-1H-indazol-1-yl]-benzamide；4-[6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-5,7-dihydroindazol-1-yl]-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]benzamide
• CAS: 945626-71-1；908112-43-6
• 化学式: C₂₃H₂₇F₃N₄O₃
• 分子量: 464.488
• InChiKey: ZFVRYNYOPQZKDG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  265-266℃
• 沸点：
  619.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.05 mg/mL；不溶于水；温和加热和超声波下，乙醇中≥9.6 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

SNX-2112（PF-04928473）选择性结合到HSP90α和HSP90β的ATP结合袋中，结合常数Ka分别为30 nM和30 nM，比17-AAG更有效。

靶点

Target	Value
HSP90α (细胞外)	30 nM(Ka)
HSP90β (细胞外)	30 nM(Ka)

体外研究

使用1 μmol/L SNX-2112处理BT-474 细胞，在3至6小时内导致HER2表达下调，而在10小时后则几乎完全丧失。SNX-2112 处理还降低了全部Akt的表达，并抑制了BT474、SKBR-3、SKOV-3、MDA-468、MCF-7 和H1650癌细胞的增殖，IC50值为10至50 nM。这些抗增殖作用与Rb磷酸化水平下降、G1期停滞及适度调节凋亡有关。SNX-2112竞争性结合到HSP90的N末端ATP结合位点，并通过caspase-8、-9和-3以及PARP诱导细胞凋亡。此外，SNX-2112还抑制生长因子诱导的Akt和细胞外信号调节激酶(ERK)激活，并克服白细胞介素（IL-6）、胰岛素样生长因子-1及骨髓基质细胞诱导的生长优势。研究显示，SNX-2112通过废除eNOS/Akt通路抑制人脐静脉内皮细胞管形成，并显著抑制破骨细胞形成。在8种不同来源（包括骨肉瘤、神经母细胞瘤、肝母细胞瘤和淋巴瘤）的癌细胞系中，SNX-2112表现出IC50值为10至100 nM的敏感性。高剂量(70 nM)处理导致更长时间的抑制作用，并产生更多的sub-G1累积。观察到PARP裂解增加时AKT1和C-Raf水平显著下降。最新研究发现，SNX-2112通过抑制Akt/mTOR/p70S6K诱导自噬，这种作用具有时间和剂量依赖性。SNX-2112在人类黑色素瘤A-375细胞中显著诱导凋亡和自噬，表明其作为有效的靶向治疗剂的潜力。

体内研究

SNX-2112是SNX-5422的药物前体。SNX-5422能够抑制MM细胞生长并延长移植瘤小鼠模型的寿命，而SNX-2112虽然不直接抑制MM细胞生长，但在骨髓微环境中发挥作用，通过阻断血管生成和破骨细胞形成来发挥作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  SNX 2112; 2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺 、 Boc-beta-丙氨酸 在 4-二甲氨基吡啶 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 以94.1%的产率得到3-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid trans-4-[2-carbamoyl-5-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-trifluoromethyl-4,5,6,7-tetrahydro-indazol-1-yl)-phenylamino]-cyclohexyl ester
  参考文献：
  名称：

  Cyclohexylamino Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives

  摘要：

  本文披露了公式(I)的化合物和药用盐，其中Q1、Q2、RN、R1、R2、R5、R6、R7、R8、X1、X2、X4和Y如本文所定义。公式(I)的化合物在治疗与细胞增殖相关的疾病和/或症状方面具有用途，例如癌症、炎症、关节炎、血管生成等。还披露了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗上述疾病的方法。

  公开号：

  US20070207984A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-4-溴苯腈 在 copper(l) iodide 、 水 、 双氧水 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 56.5h， 生成 SNX 2112; 2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-4-[4,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Process Development and Scale-Up of an Hsp90 Inhibitor

  摘要：

  A scalable process for the manufacture of a Hsp90 inhibitor was developed and optimized. Key features in the seven-step process include a selective SNAr reaction followed by an Ullmann-type coupling of indazolone to an aryl halide. This improved process afforded 65% yield over two critical steps compared to 25% following the Medicinal Chemistry route.

  DOI：

  10.1021/op300262z

文献信息

• OMEGA-AMINO ACID DERIVATIVES OF BENZENE, PYRIDINE, AND PYRIDAZINE COMPOUNDS
  申请人：Hall Steven E.

  公开号：US20150329493A1

  公开（公告）日：2015-11-19

  Disclosed are compounds and pharmaceutically acceptable salts of Formula I wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n, Q 1 , Q 2 , Q 3 , Y, and X 1 -X 4 are as defined herein. Compounds of Formula I are useful in the treatment of diseases and/or conditions related to cell proliferation, such as cancer, inflammation, arthritis, angiogenesis, or the like. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating the aforementioned conditions using such compounds.

  本公开了公式I的化合物和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、Q1、Q2、Q3、Y和X1-X4如本文所定义。公式I的化合物在治疗与细胞增殖相关的疾病和/或症状方面具有用途，如癌症、炎症、关节炎、血管生成等。还公开了包括本发明化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗上述病症的方法。
• Discovery of Novel 2-Aminobenzamide Inhibitors of Heat Shock Protein 90 as Potent, Selective and Orally Active Antitumor Agents
  作者：Kenneth H. Huang、James M. Veal、R. Patrick Fadden、John W. Rice、Jeron Eaves、Jon-Paul Strachan、Amy F. Barabasz、Briana E. Foley、Thomas E. Barta、Wei Ma、Melanie A. Silinski、Mei Hu、Jeffrey M. Partridge、Anisa Scott、Laura G. DuBois、Tiffany Freed、Paul M. Steed、Andy J. Ommen、Emilie D. Smith、Philip F. Hughes、Angela R. Woodward、Gunnar J. Hanson、W. Stephen McCall、Christopher J. Markworth、Lindsay Hinkley、Matthew Jenks、Lifeng Geng、Meredith Lewis、James Otto、Bert Pronk、Katleen Verleysen、Steven E. Hall

  DOI：10.1021/jm900230j

  日期：2009.7.23

  roxycyclohexyl)amino]benzamide (SNX-2112, 9) was identified as highly selective and potent (IC50 Her2 = 11 nM, HT-29 = 3 nM); its prodrug amino-acetic acid 4-[2-carbamoyl-5-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-trifluoromethyl-4,5,6,7-tetrahydro-indazol-1-yl)-phenylamino]-cyclohexyl ester methanesulfonate (SNX-5422, 10) was orally bioavailable and efficacious in a broad range of xenograft tumor models (e.g. 67% growth

  从无偏筛选中开发了一类新型的热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂，以鉴定多种化合物文库的蛋白靶标。这些吲哚-4-酮和吲哚-4-酮衍生的2-氨基苯甲酰胺对Hsp90具有很强的结合亲和力，优化的类似物在多种癌细胞系中均表现出纳摩尔级的抗增殖活性。用抑制剂处理后，细胞中的热休克蛋白70（Hsp70）诱导和特定的客体蛋白降解支持Hsp90抑制作为作用机理。所选成员化合物的计算化学和X射线晶体学分析清楚地定义了蛋白质与抑制剂的相互作用，并有助于类似物的设计。4- [6,6-二甲基-4-氧代-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氢-1 H-吲唑-1-基] -2 - [（反式-4-羟基环己基）氨基]苯甲酰胺（SNX-2112，9）被确定为高度选择性的和有效（IC 50的Her2 = 11纳米，HT-29 = 3 nM）的; 其前药氨基乙酸4- [2-氨基甲酰基-5-（6,6-二甲基-4-氧代-3-三氟甲基-4
• [EN] COMBINATION THERAPY FOR TREATING CANCER<br/>[FR] TRAITEMENT D'ASSOCIATION POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：PLEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2019014600A1

  公开（公告）日：2019-01-17

  A method of treating cancer comprising administering an effective amount of each of a chemotherapeutic agent and an Hsp90 inhibitor, either separately or as a covalent conjugate of the two, to provide a combination therapy having an enhanced therapeutic effect is described. The Hsp90 inhibitor is capable of also inhibiting TRAP1. Also disclosed are compositions including a chemotherapeutic agent and an Hsp90 inhibitor for nasal delivery.

  本发明涉及一种治疗癌症的方法，包括分别或作为两者的共价结合物，给予足够量的化学治疗药物和Hsp90抑制剂，以提供具有增强治疗效果的联合治疗。Hsp90抑制剂还能够抑制TRAP1。本发明还揭示了包括化学治疗药物和Hsp90抑制剂的组合物，用于鼻腔给药。
• Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
  申请人：Huang He Kenneth

  公开号：US20060211737A1

  公开（公告）日：2006-09-21

  Disclosed are compounds and pharmaceutically acceptable salts of Formula I wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n, Q 1 , Q 2 , Q 3 , Y, and X 1 -X 4 are as defined herein. Compounds of Formula I are useful in the treatment of diseases and/or conditions related to cell proliferation, such as cancer, inflammation, arthritis, angiogenesis, or the like. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating the aforementioned conditions using such compounds.

  本发明涉及式I的化合物和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、Q1、Q2、Q3、Y和X1-X4如本文所定义。式I的化合物在治疗与细胞增殖相关的疾病和/或病况方面有用，例如癌症、炎症、关节炎、血管生成或类似的疾病。本发明还涉及包括该化合物的药物组合物和使用这种化合物治疗上述疾病的方法。
• Benzene, Pyridine, and Pyridazine Derivatives
  申请人：Huang Kenneth He

  公开号：US20080096887A1

  公开（公告）日：2008-04-24

  Disclosed are compounds and pharmaceutically acceptable salts of Formula I wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , n, Q 1 , Q 2 , Q 3 , Y, and X 1 -X 4 are as defined herein. Compounds of Formula I are useful in the treatment of diseases and/or conditions related to cell proliferation, such as cancer, inflammation, arthritis, angiogenesis, or the like. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and methods of treating the aforementioned conditions using such compounds.

  本发明公开了式I的化合物和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、Q1、Q2、Q3、Y和X1-X4的定义如本文所述。式I的化合物可用于治疗与细胞增殖有关的疾病和/或疾病，例如癌症、炎症、关节炎、血管生成或类似疾病。本发明还公开了包含本发明化合物的制药组合物和使用这些化合物治疗上述疾病的方法。