[4-Acetyloxy-1,9,12-trihydroxy-15-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]oxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl] benzoate;trihydrate | 148408-66-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: [4-Acetyloxy-1,9,12-trihydroxy-15-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]oxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl] benzoate;trihydrate
• CAS: 148408-66-6
• 化学式: C43H59NO17
• 分子量: 861.9
• InChiKey: XCDIRYDKECHIPE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  186-192°C
• 溶解度：
  几乎不溶于水，易溶于无水乙醇，溶于二氯甲烷。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.79
• 重原子数：
  61
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  227
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  17

ADMET

毒理性

• 肝毒性

多西他赛与高达一半的患者血清转氨酶升高有关，但高于正常上限5倍（ULN）的情况不到2%。碱性磷酸酶升高和偶尔的轻度胆红素升高也有相似的发生率。这些异常通常是无需调整剂量或停药的无症状、轻度和自限性的。尽管在治疗期间血清酶升高很常见，但多西他赛引起的明显肝损伤很少见。尽管如此，已发表的个案报告中有因多西他赛导致的严重急性肝细胞坏死的病例，这通常发生在对多西他赛第一次或第二次输注出现严重超敏反应后的几天或几周内（案例1）。典型病例发生在多西他赛输注后的几天内，并伴有血清转氨酶水平的快速显著升高和随后出现的黄疸。在严重损伤的情况下，早期出现肝功能和多器官衰竭，伴有黄疸和进行性肝性脑病、凝血病和腹水。免疫过敏特征（发热、皮疹、潮红）最初很常见，但可能会被皮质类固醇治疗掩盖。肝脏活检通常显示第3区（中央小叶）坏死和不同程度的炎症和胆汁淤积。由于多西他赛通常与其他抗肿瘤药物一起使用，治疗期间发生的肝损伤不能总是可靠地归因于多西他赛而不是其他特定药物。此外，多西他赛与其他抗肿瘤药物联合使用可能与乙型肝炎的再激活、机会性病毒感染风险增加、门脉阻塞综合征和败血症有关，任何一种情况都可能导致肝功能测试异常或临床上明显的肝损伤。

Docetaxel has been associated with serum aminotransferase elevations in up to half of patients, but values greater than 5 times the upper limit of normal (ULN) occur in less than 2%. Similar rates of alkaline phosphatase elevations and occasional mild bilirubin elevations also occur. The abnormalities are usually asymptomatic, mild and self-limited, rarely requiring dose modification or discontinuation. Despite the frequency of serum enzyme elevations during therapy, clinically apparent liver injury from docetaxel is rare. Nevertheless, individual case reports of severe acute hepatic necrosis attributed to docetaxel have been published, usually arising within a few days or weeks after a severe hypersensitivity reaction to the first or second infusion of docetaxel (Case 1). The typical case arises within days of the infusion of docetaxel and is associated with rapid, marked rises in serum aminotransferase levels with subsequent appearance of jaundice. With severe injury there is early hepatic and multiorgan failure with jaundice and progressive hepatic encephalopathy, coagulopathy, and ascites. Immunoallergic features (fever, rash, flushing) are common initially, but may be obscured by corticosteroid therapy. Liver biopsy generally reveals zone 3 (centrolobular) necrosis and variable degrees of inflammation and cholestasis. Because docetaxel is often given with other antineoplastic agents, liver injury arising during therapy cannot always be attributed reliably to docetaxel as opposed to another specific agent. Furthermore, docetaxel in combination with other antineoplastic agents may be associated with reactivation of hepatitis B, increased risk of opportunistic viral infections, sinusoidal obstruction syndrome and sepsis, any of which can cause liver test abnormalities or clinically apparent liver injury.

来源:LiverTox

制备方法与用途

三水多烯紫杉醇（Docetaxel，RP56976，NSC 628503）可用作有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发过程及化工、医药合成中，尤其是作为抗癌药物的合成中间体。

生物活性

Docetaxel 是一种紫杉醇类似物，通过结合于稳定的微管发挥作用，是 microtubules 解聚抑制剂。作为一种细胞毒性剂，它尤其对增殖细胞具有显著作用。Docetaxel 促进微管束形成并诱导持续有丝分裂阻滞，进而导致有丝分裂阻滞细胞凋亡或永久性有丝分裂阻滞。

靶点

Target	Value
microtubules	-

体外研究

Docetaxel 抑制微管动力不稳定性及微管踏车，导致染色体无法分离到子细胞。这引发过早退出有丝分裂，而非阻滞在细胞周期阶段。对于 Hs746T（胃）、AGS（胃）、HeLa（子宫颈）、CaSki（子宫颈）、BxPC3（胰腺）及 Capan-1（胰腺）等癌细胞系的克隆存活，IC50 分别为 1 nM、1 nM、0.3 nM、0.3 nM、0.3 nM 和 0.3 nM。此外，Docetaxel 还抑制内皮细胞迁移而不影响微管总体形态或细胞增殖，尽管它会对微管动力学产生更微妙的影响。在 HUVEC 中观察到的 IC50 值为 1 pM；两个血管生成因子——胸苷磷酸化酶和 VEGF ——刺激的 HUVEC 趋药性也被 Docetaxel 抑制，IC50 为 10 pM，在 1 nM 下被完全废除。Docetaxel 还诱导人单核细胞表达而不会影响 RAW 264.7 小鼠巨噬细胞的前列腺素H 合酶-2m (PGHS-2) 的表达。

体内研究

以每 4 天注射一次 33 mg/kg 的剂量，Docetaxel 导致 M2OL2 结肠癌异种移植瘤的生长延迟了 19.3 天。在 MX-1、SK-MEL-2、LX-1 和 OVCAR-3 异种移植物中也表现出了良好的抗肿瘤活性。Docetaxel 每周注射两次，持续 14 天可抑制成纤维细胞生长因子 2 的血管生成反应，IC50 为 5.4 mg/kg；给予 10 mg/kg 的 Docetaxel 会完全阻断小鼠的血管生成。Docetaxel 对内皮细胞迁移和/或微血管形成具有选择性抑制作用，而炎性细胞进入基质胶栓的浸润对 Docetaxel 抑制不敏感。