2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-(4-(2-morpholino-4-oxo-4H-chromen-8-yl)dibenzo[b,d]thiophen-1-yl)acetamide | 881375-00-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻吩类
• 英文名称: 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-(4-(2-morpholino-4-oxo-4H-chromen-8-yl)dibenzo[b,d]thiophen-1-yl)acetamide
• 英文别名: KU-0060648；KU0060648；KU60648；2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-[4-(2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-8-yl)dibenzothiophen-1-yl]acetamide
• CAS: 881375-00-4
• 化学式: C₃₃H₃₄N₄O₄S
• 分子量: 582.723
• InChiKey: AATCBLYHOUOCTO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  819.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.337±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶解度有限，溶于HCl

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

用途

KU-0060648是DNA-PK和PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ的双重抑制剂。

生物活性

KU-0060648作为DNA-PK和PI3Kα/β/δ的双重抑制剂，IC50值分别为8.6 nM和4 nM/0.5 nM/0.1 nM。对PI3Kγ的抑制作用较弱，其IC50为0.59 μM。

体外研究

KU-0060648表现出不同的生长抑制效果，并非对所有人类肿瘤细胞系都具有细胞毒性。在细胞实验中，KU-0060648抑制DNA-PK和PI3K的效果在MCF7细胞中比在SW620细胞中更为显著。使用1 mM KU-0060648处理5天后，95%以上的MCF7细胞增殖被抑制，而SW620细胞则只有55%的增殖受到抑制。通过克隆生存测定法观察到，KU-0060648增加了etoposide和doxorubicin对富含DNA-PKcs细胞的细胞毒性作用，而对于DNA-PKcs缺陷的细胞作用不强，这证实了拓扑异构酶和doxorubicin增强的细胞毒作用是由于DNA-PK抑制引起的。

体内研究

在MCF7和SW620异种移植物模型中，KU-0060648提高了etoposide的抗肿瘤活性，并且在MCF7异种移植模型中表现出单一试剂的效果。

靶点

目标	值
PI3Kδ (细胞外测定)	0.1 nM
PI3Kβ (细胞外测定)	0.5 nM
PI3Kα (细胞外测定)	4 nM
DNA-PK (细胞外测定)	8.6 nM
PI3Kγ (细胞外测定)	0.59 μM

体外研究

KU-0060648表现出不同的生长抑制效果，并非对所有人类肿瘤细胞系都具有细胞毒性。在细胞实验中，KU-0060648抑制DNA-PK和PI3K的效果在MCF7细胞中比在SW620细胞中更为显著。使用1 mM KU-0060648处理5天后，95%以上的MCF7细胞增殖被抑制，而SW620细胞则只有55%的增殖受到抑制。通过克隆生存测定法观察到，KU-0060648增加了etoposide和doxorubicin对富含DNA-PKcs细胞的细胞毒性作用，而对于DNA-PKcs缺陷的细胞作用不强，这证实了拓扑异构酶和doxorubicin增强的细胞毒作用是由于DNA-PK抑制引起的。

体内研究

在MCF7和SW620异种移植物模型中，KU-0060648提高了etoposide的抗肿瘤活性，并且在MCF7异种移植模型中表现出单一试剂的效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  二苯并噻吩 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 正丁基锂 、 硝酸 、 potassium acetate 、 吡啶盐酸盐 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-(4-(2-morpholino-4-oxo-4H-chromen-8-yl)dibenzo[b,d]thiophen-1-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  1-Substituted (Dibenzo[b,d]thiophen-4-yl)-2-morpholino-4H-chromen-4-ones Endowed with Dual DNA-PK/PI3-K Inhibitory Activity

  摘要：

  Analogues of (dibenzo[b,d]thiophen-4-yl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one (NU7441), a potent inhibitor of DNA-dependent protein kinase (DNA-PK; IC50 = 42 +/- 2 nM), have been synthesized in which water-solubilizing groups [NHCO(CH2)(n)(NRR2)-R-1, where n = 1 or 2 and the moiety (RRN)-R-1-N-2 was derived from a library of primary and secondary amines, e.g., morpholine] were placed at the 1-position. Several of the newly synthesized compounds exhibited high potency against DNA-PK and potentiated the cytotoxicity of ionizing radiation (IR) in vitro 10-fold or more (e.g., 2-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-N-(4-(2-morpholino-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-dibenzo[b,d]thio-phen-1-yl)acetamide, 39; DNA-PK IC50 = 5.0 +/- 1 nM, IR dose modification ratio = 13). Furthermore, 39 was shown to potentiate not only IR in vitro but also DNA-inducing cytotoxic anticancer agents, both in vitro and in vivo. Counter-screening against other members of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K) related kinase (PIKK) family unexpectedly revealed that some of the compounds were potent mixed DNA-PK and PI-3K inhibitors.

  DOI：

  10.1021/jm400915j

文献信息

• Producing mesodermal cell types and methods of using the same
  申请人：The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University

  公开号：US10787640B2

  公开（公告）日：2020-09-29

  Methods are provided for the generation of mesodermal cell types and derivatives thereof. Also provided are methods for generating purified populations of mesodermal cell types and derivatives thereof. The instant disclosure also provides methods of screening for cellular responses of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof. Also provide are methods for screening for organismal phenotypes induced by introduction of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof. Treatment methods making use of the generated mesodermal cell types and derivatives thereof are also provided. The instant disclosure also provides systems, compositions, and kits for practicing the methods of the disclosure.

  提供了生成中胚层细胞类型及其衍生物的方法。还提供了生成纯化的中胚层细胞类型及其衍生物的方法。本发明还提供了筛选所产生的中胚层细胞类型及其衍生物的细胞反应的方法。本发明还提供了通过引入所产生的中胚层细胞类型及其衍生物来筛选生物表型的方法。还提供了利用生成的中胚层细胞类型及其衍生物的治疗方法。本发明还提供了用于实施本发明方法的系统、组合物和试剂盒。
• USE OF DNA-PK INHIBITION TO SENSITISE ATM DEFICIENT CANCERS TO DNA-DAMAGING CANCER THERAPIES
  申请人：Kudos Pharmaceuticals Ltd

  公开号：EP1895997A2

  公开（公告）日：2008-03-12
• METHODS FOR IMPROVED HOMOLOGOUS RECOMBINATION AND COMPOSITIONS THEREOF
  申请人：Life Technologies Corporation

  公开号：EP3679143A1

  公开（公告）日：2020-07-15
• METHODS AND COMPOSITIONS FOR EFFICIENT GENE DELETION
  申请人：CRISPR Therapeutics AG

  公开号：EP3802826A1

  公开（公告）日：2021-04-14
• DNA-PKCS MODULATES ENERGY REGULATION AND BRAIN FUNCTION
  申请人：Chung Jay Hang

  公开号：US20100130597A1

  公开（公告）日：2010-05-27

  The invention relates to new functions of the DNA-PKcs gene product in energy metabolism, brain function and physical fitness.