达若鲁胺 | 1297538-32-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 达若鲁胺
• 中文别名: 达洛鲁胺
• 英文名称: darolutamide
• 英文别名: ODM-201；N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide；N-{(2S)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-2-yl}-5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide；BAY 1841788；N-{(2S)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)- 1H-pyrazol-1-yl]propan-2-yl}-5-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1H-pyrazole-3-carboxamide；N-[(2S)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
• CAS: 1297538-32-9
• 化学式: C₁₉H₁₉ClN₆O₂
• 分子量: 398.852
• InChiKey: BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N

物化性质

• 熔点：
  169 - 171°C
• 沸点：
  719.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• Caco2细胞的药物渗透性：
  14

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

达尔洛酰胺主要通过肝脏微粒体酶CYP3A4以及UGT1A9和UGT1A1进行代谢。主要活性代谢物酮-达尔洛酰胺在血浆中的浓度是达尔洛酰胺的2倍。

Darolutamide is mainly metabolized by the CYP3A4 hepatic microsomal enzyme in addition to UGT1A9 and UGT1A1. The main active metabolite keto-darolutamide in found in the plasma at 2 times the concentration of darolutamide.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

达洛鲁胺的LD50信息在文献中不易获得。 过量信息 迄今为止，对于达洛鲁胺过量的已知解毒剂尚不存在。临床记录的最高剂量是每天两次900毫克，总计1800毫克。这种药物尚未观察到剂量限制性毒性。在肝肾功能健康的患者中，高剂量的达洛鲁胺不太可能导致系统性毒性。如果肾功能或肝功能不全的患者摄入了高于标签推荐的高剂量，并且出现毒性症状，应暂停达洛鲁胺治疗，并提供支持性治疗，直到症状缓解。

LD50 information for darolutamide is not readily available in the literature. Overdose information To this date, there is no known antidote in existence for an overdose with darolutamide. The highest dose clinically documented was a twice daily dose of 900 mg, totalling 1800 mg. Dose-limiting toxicities have not been observed with this drug. In patients with healthy kidney and liver function, a high dose of darolutamide will likely not lead to systemic toxicity. If a high dose (higher than recommended on labeling) is ingested in a patient with renal or hepatic impairment, and toxic symptoms occur, pause treatment with darolutamide and offer supportive treatment until symptoms resolve.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

达罗鲁胺的血浆蛋白结合率为92%，其活性代谢物卡达鲁胺的结合率为99.8%。它们主要与白蛋白结合。

The plasma protein binding for darolutamide is 92% and 99.8% for keto-darolutamide, the active metabolite. They are mainly bound to albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

达尔洛替胺在小肠中被吸收。在空腹状态下，达峰浓度需3-5小时，在进食状态下则需3-8小时。中位达峰时间（Tmax）为3-6小时。在每日两次，每次600毫克剂量的情况下，达尔洛替胺的平均稳态峰浓度约为4.79毫克/升。单次口服600毫克后，大约4小时达到Cmax。0-12小时的曲线下面积（AUC）约为52.82小时·微克/毫升。**食物的影响**在空腹状态下单次服用300毫克剂量后，达尔洛替胺的绝对生物利用度约为30%。在食物伴随下重复给药后，2到5天内达到稳态浓度。与食物同服时，达尔洛替胺的生物利用度可增加2.0到2.5倍。

Darolutamide is absorbed in the gastrointestinal tract. In the fasted state, peak concentrations are reached within 3-5 hours, and within 3-8 hours in the fed state. Median Tmax is between 3-6 hours.The average darolutamide steady-state peak plasma concentration after a 600 mg twice daily dose is approximately 4.79 mg/L. The Cmax is attained approximately 4 hours after administration of a single 600 mg oral dose. The AUC 0-12h is approximately 52.82 h•μg/mL. **Effects of food** The absolute bioavailability of darolutamide is approximately 30% after fasting and taking a single 300 mg dose. Steady-state concentrations are attained between 2 and 5 days after repeated administration with food. The bioavailability of darolutamide increases by 2.0 to 2.5 times when it is given with food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在一项药代动力学研究中，将放射性标记的达洛鲁胺口服溶液给药后，发现63.4%的达洛鲁胺相关物质通过尿液排出（其中7%为未改变的药物），32.4%通过粪便排出（其中30%为未改变的药物）。

In a pharmacokinetic study, a radiolabeled dose of darolutamide in an oral solution showed that 63.4% of darolutamide-related material was excreted in the urine (7% of which was unchanged drug) and 32.4% in the feces (with 30% unchanged drug).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉给药后，达罗舒替的表观分布容积约为119升。

After intravenous administration, the apparent volume of distribution of darolutamide is about 119L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

达罗舒胺静脉给药后的清除率为116 mL/min（39.7%）。

The clearance of darolutamide after an intravenous dose is 116 mL/min (39.7%).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Darolutamide（ODM-201，BAY-1841788）是一种新型雄激素受体（AR）拮抗剂，能够阻断AR核转运，其Ki值为11 nM。该药物已经进入第三期临床试验。

靶点

Target	Value
Androgen receptor	11 nM (Ki)

体外研究

在稳定表达全长人雄激素受体（hAR）的AR-HEK293细胞中，ODM-201抑制了人AR，其IC50值为26 nM。此外，ODM-201还抑制了VCaP细胞的增殖，其IC50值为230 nM；而对于测试中的AR阴性细胞系（如DU-145前列腺癌细胞和H1581肺癌细胞），ODM-201没有表现出活性。

体内研究

在含有耐去势前列腺肿瘤的VCaP异种移植小鼠中，给予ODM-201 (50 mg/kg, p.o.) 显著抑制了这些肿瘤的生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丁二酸酐 、 达若鲁胺 在 4-二甲氨基吡啶 乙酸乙酯 、 盐酸 、 crude product 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 以352 mg of the title compound was obtained的产率得到4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-Chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl-carbamoyl)-1H-pyrazol-5-yl)ethoxy)-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Androgen receptor modulating carboxamides

  摘要：

  公式（I）或（II）的化合物被揭示，其中Rx、Rz、R9、R10、R14、R14'、R15、R15'、A和B在权利要求中定义，并且其药学上可接受的盐和酯。这些化合物具有组织选择性雄激素受体调节剂（SARM）的效用，并且在治疗前列腺癌和其他需要AR拮抗作用的疾病和条件中作为药物是有用的。

  公开号：

  US08921378B2
• 作为产物：
  描述：

  1-(5-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl-carbamoyl)-1H-pyrazol-3-yl)ethyl acetate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 以93.3%的产率得到达若鲁胺
  参考文献：
  名称：

  一种多拉米胺的合成方法

  摘要：

  本发明提供了一种多拉米胺的合成方法，包括将4‑乙酰基‑2‑氯苯腈和DMF·DMA反应得到化合物式2，然后通过两种方法合成出化合物式6：再经脱Boc成盐、缩合、脱保护等步骤得到多拉米胺化合物式10；该合成方法不仅大大缩短了合成路线，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度，适合放大生产。反应式如下所示：

  公开号：

  CN111087324B

文献信息

• ANDROGEN RECEPTOR MODULATING CARBOXAMIDES
  申请人：Törmakängas Olli

  公开号：US20140094474A1

  公开（公告）日：2014-04-03

  Compounds of formula (I) or (II) wherein R x , R z , R 9 , R 10 , R 14 , R 14 ′, R 15 , R 15 ′, A and B are as defined in the claims and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, are disclosed. The compounds possess utility as tissue-selective androgen receptor modulators (SARM) and are useful as medicaments in the treatment of prostate cancer and other AR dependent conditions and diseases where AR antagonism is desired.

  式(I)或(II)的化合物 其中R x ，R z ，R 9 ，R 10 ，R 14 ，R 14 ′，R 15 ，R 15 ′，A和B如权利要求中所定义，并且其药学上可接受的盐和酯已被披露。这些化合物具有作为组织选择性雄激素受体调节剂（SARM）的效用，并且在治疗前列腺癌和其他依赖于AR的疾病和病症中，需要AR拮抗作用时可用作药物。
• [EN] ANDROGEN RECEPTOR MODULATING CARBOXAMIDES<br/>[FR] CARBOXAMIDES MODULANT LES RÉCEPTEURS D'ANDROGÈNES
  申请人：ORION CORP

  公开号：WO2012143599A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  Compounds of formula (I) wherein Rx, Rz, R9, R10, R14, R14', R15, R15', A and B are as defined in the claims and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, are disclosed. The compounds possess utility as tissue-selective androgen receptor modulators (SARM) and are particularly useful as medicaments in the treatment of prostate cancer and other AR dependent conditions and diseases where AR antagonism is desired.

  公式（I）中的化合物，其中Rx、Rz、R9、R10、R14、R14'、R15、R15'、A和B的定义如索赔中所述，并且其药学上可接受的盐和酯已被披露。这些化合物具有作为组织选择性雄激素受体调节剂（SARM）的效用，并且在治疗前列腺癌和其他依赖于雄激素受体的疾病和病症中特别有用，其中需要AR拮抗作用。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF NOVEL ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONIST<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN NOUVEL ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES
  申请人：LIANYUNGANG RUNZHONG PHARAMCEUTCIAL CO LTD

  公开号：WO2018108130A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  A process for the preparation of a novel androgen receptor antagonist is provided, comprising essentially conducting cyclization reaction of a compound of formula V to obtain a compound of formula VI. This method has the advantages of easily obtainable starting material, high atomic utilization rate, mild reaction conditions, and simply post-treatment. In addition, ODM-201 and its single isomers can be synthesized directionally by controlling the stereochemistry of starting material, with the advantages of simple and controllable process and suitability for industrial production.

  提供一种制备新型雄激素受体拮抗剂的方法，主要包括对公式V的化合物进行环化反应，以获得公式VI的化合物。该方法具有易得的起始材料、高原子利用率、温和的反应条件和简单的后处理等优点。此外，通过控制起始材料的立体化学，可以定向合成ODM-201及其单一异构体，具有简单可控的过程和适合工业生产的优点。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ANDROGÉNIQUES ET DE LEURS INTERMÉDIAIRES
  申请人：ORION CORP

  公开号：WO2016162604A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The present invention relates to an improved process for the preparation of carboxamide structured androgen receptor (AR) antagonists such as N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H- pyrazol-1-yl)-propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3- carboxamide (1A) and key intermediates thereof such as 2-chloro-4- (IH-pyrazol-3-yl)benzonitrile (V). AR antagonists are useful in the treatment of cancer, particularly prostate cancer and other diseases where AR antagonism is desired.

  本发明涉及一种改进的过程，用于制备类似N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙基)-5-(1-羟乙基)-1H-吡唑-3-羧酰胺（1A）等羧酰胺结构的雄激素受体（AR）拮抗剂，以及其关键中间体，如2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈（V）。AR拮抗剂在癌症治疗中很有用，特别是前列腺癌和其他需要AR拮抗的疾病。
• N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
  申请人：江苏君若医药有限公司

  公开号：CN110590668A

  公开（公告）日：2019-12-20

  本发明涉及N‑[(1S)‑2‑[3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基]‑1‑甲基乙基]‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺的制备方法。具体为提供了两条制备中间体(S)‑4‑(1‑(2‑氨基丙基)‑1H‑吡唑‑3‑基)‑2‑氯苄腈的新方法和从该中间体出发制备N‑[(1S)‑2‑[3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基]‑1‑甲基乙基]‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺的方法。