达西司特 | 404951-53-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 达西司特
• 中文别名: 达诺司他；达诺斯他
• 英文名称: dacinostat
• 英文别名: LAQ824；(E)-N-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 404951-53-7
• 化学式: C₂₂H₂₅N₃O₃
• 分子量: 379.459
• InChiKey: BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N

物化性质

• 密度：
  1.290±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥17.45 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  88.6
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

作用机制

达诺司他处理NDHF细胞不仅会导致预期的G1-S生长停滞，还会显著减少S期细胞以及G2-M检查点的细胞蓄积。它诱导人肿瘤细胞凋亡死亡，并增加组蛋白H3和H4的乙酰化。达诺司他对HDAC1的IC50为9 nM，并能抑制表达AML融合蛋白的32D细胞的增殖。此外，该药物还会损害白血病干细胞的短期植入潜能，并耗尽鼠AML1/ETO和PLZF/RARα阳性HSC的体外自我更新潜能。

应用

达诺司他（研发代号NVP-LAQ824）是一种有效的HDAC抑制剂，主要应用于癌症研究。在体外实验中，它能够激活p21启动子，其AC50为0.30 μM。达诺司他还能抑制多种肿瘤细胞系的生长，包括H1299（IC50 150 nM）、HCT116（IC50 10 nM）、DU145（IC50 18 nM）、PC3（IC50 23 nM）和MDA435（IC50 39 nM）。

制备方法

将(2E)-3-[4-[[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2-丙酸甲酯(20.00 g, 59.81 mmol)，β-溴乙醇(21.5 mL, 37.9 g, 303 mmol)和K2CO3的混合物在MeCN中加热至60°C，反应18小时后冷却并过滤。蒸发滤液残余物通过快速色谱法纯化，得到(2E)-3-[4-（[（2-羟乙基）-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基）苯基]-2-丙酸甲酯（13.97 g, 62%）。按照方法C，将上述酯转化为异羟肟酸酯并用1当量的乳酸处理后得到达诺司他的乳酸盐（7.44 g, 53%）。具体步骤如下：在0°C下，向甲酯在MeOH或EtOH中的溶液中加入HONH2(50％水溶液, 10-15当量)，然后加入1M NaOH(7-10当量)。将混合物搅拌2-4小时后温热至室温，并搅拌直至反应完成（TLC）。用1 M HCl酸化至pH 7-8，导致产品沉淀。过滤沉淀并通过RPHPLC分析，在必要时通过制备RPHPLC进一步纯化。

生物活性

达诺司它（LAQ824, NVP-LAQ824）是新型HDAC抑制剂，IC50为32 nM，并激活p21启动子。

靶点

Target	Value
HDAC (Cell-free assay)	32 nM

体外研究

在体外实验中，LAQ824抑制H1299细胞裂解液中的人HDAC活性，IC50为32 nM。通过激活p21启动子，也激活编码p21细胞周期抑制剂的基因表达，最大效应出现在AC50为0.30 μM时。LAQ824在72小时后抑制H1299（非小细胞肺癌）和HCT116（结肠癌）细胞生长，IC50分别为0.15 μM和0.01 μM，并具有选择性作用于肿瘤细胞系的效果。它还能促进A549细胞中p21蛋白的增多，这种作用呈现剂量依赖性，且提高Rb肿瘤抑制基因的磷酸化状态。最新研究显示LAQ824在IL-10基因启动子水平诱导染色体变化，导致转录抑制剂HDAC11和PU.1招募增强，并抑制BALB/c巨噬细胞中IL-10的产生。

体内研究

以100 mg/kg剂量作用于携带HCT116和人结肠癌移植瘤的裸鼠，LAQ824抑制肿瘤生长且无明显细胞毒性。这种作用在不同剂量下表现出依赖性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氯-4-硝基苯基-beta-D-葡糖-吡喃糖苷 、 达西司特 在 尿苷-5’-二磷酸 、 magnesium chloride 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  OleD Loki作为异羟肟酸酯糖基化催化剂。

  摘要：

  在本文中，我们描述了允许的糖基转移酶（GT）OleD Loki将15种以上的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂（HDACis）转变为相应的异羟肟酸酯糖基酯的能力。随后在试验中评估了代表性的糖基酯的癌细胞系细胞毒性，化学和酶稳定性，以及olo胚尾部再生。计算底物对接模型可预测酶催化的转换，并暗示某些HDACis可能与GT形成非生产性的，潜在的抑制性复合物。

  DOI：

  10.1002/cbic.201900601
• 作为产物：
  描述：

  (2E)-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenoic acid methyl ester 在 sodium hydroxide 、 羟胺 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 达西司特
  参考文献：
  名称：

  N-Hydroxy-3-phenyl-2-propenamides as Novel Inhibitors of Human Histone Deacetylase with in Vivo Antitumor Activity:  Discovery of (2E)-N-Hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide (NVP-LAQ824)

  摘要：

  A series of N-hydroxy-3-phenyl-2-propenamides were prepared as novel inhibitors of human histone deacetylase (HDAC). These compounds were potent enzyme inhibitors, having IC(50)s < 400 nM in a partially purified enzyme assay. However, potency in cell growth inhibition assays ranged over 2 orders of magnitude in two human carcinoma cell lines. Selected compounds having cellular IC50 < 750 nM were tested for maximum tolerated dose (MTD) and for efficacy in the HCT116 human colon tumor xenograft assay. Four compounds having an MTD 100 mg/kg were selected for dose-response studies in the HCT116 xenograft model. One compound, 9 (NVP-LAQ824), had significant dose-related activity in the HCT116 colon and A549 lung tumor models, high MTD, and low gross toxicity. On the basis, in part, of these properties, 9 has entered human clinical trials in 2002.

  DOI：

  10.1021/jm030235w

文献信息

• Heterocyclic Compounds as MEK Inhibitors
  申请人：Chikkanna Dinesh

  公开号：US20090275606A1

  公开（公告）日：2009-11-05

  The present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts. These compounds can act as potential MEK inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases, like cancer and inflammation. The present invention also reveals methods of preparation thereof.

  本发明涉及公式I的化合物和药用盐。这些化合物可以作为潜在的MEK抑制剂，用于治疗癌症和炎症等过度增殖性疾病。本发明还揭示了其制备方法。
• [EN] 6 - SUBSTITUTED 3 - (QUINOLIN- 6 - YLTHIO) - [1,2,4] TRIAZOLO [4, 3 -A] PYRADINES AS TYROSINE KINASE<br/>[FR] 3-(QUINOLIN-6-YLTHIO)-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRADINES SUBSTITUÉES EN POSITION 6 À ACTIVITÉ TYROSINE KINASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013038362A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  The invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof: Formula (I) wherein the substituents are as defined in the specification; a compound of formula (I) for use in the treatment of the human or animal body, in particular with regard to c-Met tyrosine kinase mediated diseases or conditions; the use of a compound of formula (I) for manufacturing a medicament for the treatment of such diseases; pharmaceutical compositions comprising a compound of the formula (I), optionally in the presence of a combination partner, and processes for the preparation of a compound of formula (I).

  该发明涉及公式(I)化合物及其盐：公式(I)其中的取代基如说明书中所定义；用于治疗人体或动物体的公式(I)化合物，特别是针对c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况；使用公式(I)化合物来制造治疗此类疾病的药物；包含公式(I)化合物的药物组合物，可选地与联合用药伙伴一起使用，以及制备公式(I)化合物的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR L'INHIBITION DE L'ACTIVITÉ ABL1, ABL2 ET BCR-ABL1
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013171641A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y, Y1, Y 4, Y5, Y 6, R1, R2, R3 and R4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及具有公式I的化合物：其中Y、Y1、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3和R4在发明概要中定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明进一步提供了制备本发明化合物的方法、包含该化合物的药物制剂以及使用该化合物治疗癌症的方法。
• [EN] COMBINATION OF KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMBINAISON D'INHIBITEURS DE KINASE ET SES UTILISATIONS
  申请人：INTELLIKINE LLC

  公开号：WO2014151147A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  The present invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or mTOR in a subject. In another aspect, the invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or mTOR in a subject. In yet another aspect, a method of inhibiting phosphorylation of both Akt (S473) and Akt (T308) in a cell is set forth. The present invention also provides a pharmaceutical kit effective for treating a disease condition associated with PI3 -kinase α and/or mTOR in a subject.

  本发明提供了一种治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。另一方面，该发明提供了一种治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。在另一个方面，提出了一种抑制细胞内Akt（S473）和Akt（T308）磷酸化的方法。本发明还提供了一种有效治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的药物套装。
• COMBINATION OF KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：INTELLIKINE, LLC

  公开号：US20150030588A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The present invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or a receptor tyrosine kinase (RTK) in a subject. In another aspect, the invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase α and/or an RTK in a subject. In yet another aspect, a method of inhibiting phosphorylation of Akt (S473) in a cell is set forth.

  本发明提供了一种治疗与PI3-激酶a和/或受体酪氨酸激酶（RTK）有关的疾病状况的方法。另一方面，该发明提供了一种治疗与PI3-激酶α和/或受体酪氨酸激酶（RTK）有关的疾病状况的方法。另一方面，提出了一种抑制细胞中Akt（S473）磷酸化的方法。