化合物EPZ004777 | 1338466-77-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 化合物EPZ004777
• 中文别名: DOT1L抑制剂(EPZ004777)；7-[5-脱氧-5-[[3-[[[[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基]丙基](1-甲基乙基)氨基]-β-D-呋喃呋喃糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基)苯基)尿素；EPZ004777抑制剂；EPZ4777
• 英文名称: EPZ004777
• 英文别名: 7-[5-deoxy-5-[[3-[[[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]amino]carbonyl]amino]propyl](1-methylethyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine；EPZ-4777；1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl)(isopropyl)amino)propyl)-3-(4-(tert-butyl)phenyl)urea；1-[3-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea
• CAS: 1338466-77-5
• 化学式: C₂₈H₄₁N₇O₄
• 分子量: 539.678
• InChiKey: WXRGFPHDRFQODR-ICLZECGLSA-N

物化性质

• 沸点：
  740.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥27 mg/mL；不溶于水； ≥94.6 mg/mL，乙醇溶液（需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  151
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性 EPZ004777 是一种有效的、选择性的 DOT1L 抑制剂，其无细胞试验中的 IC50 值为 0.4 nM。对 DOT1L 的选择性比对其他多种 PMTs 高出 1200 倍以上，并可诱导凋亡。

靶点

Target	Value
DOT1L (Cell-free assay)	0.4 nM

体外研究 EPZ004777 选择性抑制细胞 H3K79 甲基化，同时抑制关键 MLL 融合靶基因的表达。当 DOT1L 受抑制后，EPZ004777 对 MLL 基因重排的细胞系和 MLL-AF9 转化的鼠源造血细胞表现出选择性增殖抑制作用。此外，它还诱导了分化并促使凋亡。EPZ004777 也对 MLL-AF10 和 CALM-AF10 转化的小鼠造血细胞的增殖具有选择性抑制效果。当抑制 DOT1L 后，该化合物显著降低了增殖率、MLL-AF6 靶基因表达，并导致了 MLL-AF6 转化的鼠源造血细胞进入细胞周期停滞状态。

体内研究 EPZ004777 处理 MLL 白血病小鼠移植瘤模型，产生有效的抗肿瘤功效并显著提高了平均寿命。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  化合物EPZ004777 、 盐酸 、 水 在 甲醇 、 resultant solution 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 32.0h， 以to yield the title compound (1.70 g, 97%) as a solid的产率得到EPZ004777 hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  7-deazapurine modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof

  摘要：

  本发明涉及化合物、含有这些化合物的药物组合物、这些化合物和组合物作为组蛋白甲基转移酶调节剂的用途，以及影响组蛋白甲基转移酶活性调节的疾病的治疗方法。

  公开号：

  US08722877B2
• 作为产物：
  描述：

  杀结核菌素 在 吡啶 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 48.67h， 生成 化合物EPZ004777
  参考文献：
  名称：

  5’-脱氧-5’-异丙基取代氨基核苷类化合物、 其制备方法和用途

  摘要：

  本发明公开了通式7所示的5’‑脱氧‑5’‑异丙基取代氨基核苷类化合物，该类化合物7的制备方法，以及该类化合物7作为中间体在制备5’‑脱氧‑5’‑多取代氨基核苷类化合物1中的应用。

  公开号：

  CN109748944B

文献信息

• DOT1L Inhibitors
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20160060269A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  Provided herein are inhibitors of DOT1L useful for treating diseases or disorders associated with DOT1L. An exemplary DOT1L inhibitor provided herein exhibits a biological half-life of 12.6 h. Methods for treating diseases associated with DOT1L are also provided.

  本文提供了用于治疗与DOT1L相关的疾病或紊乱的DOT1L抑制剂。本文提供的一种示例DOT1L抑制剂展现出12.6小时的生物半衰期。同时还提供了治疗与DOT1L相关疾病的方法。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Plexxikon Inc.

  公开号：US20170081326A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Provided herein are heterocyclic compounds of Formula (I), pharmaceutical compositions containing such a compound and their therapeutic uses, methods for their preparation, intermediate compounds, pharmaceutical compositions containing such a compound, and their therapeutic uses.

  本文提供的是公式（I）的杂环化合物，包括含有该化合物的药物组合物及其治疗用途，制备方法，中间体化合物，含有该化合物的药物组合物以及其治疗用途。
• 7-Deazapurine Modulators of Histone Methyltransferase, and Methods of Use Thereof
  申请人：Epizyme, Inc.

  公开号：US20140073597A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  Disclosed are compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, uses of the compounds and compositions as modulators of histone methyltransferases, and methods for treating diseases influenced by modulation of histone methyltransferase activity.

  本发明涉及化合物、含有该化合物的药物组合物、用于作为组蛋白甲基转移酶调节剂的化合物和组合物的用途，以及通过调节组蛋白甲基转移酶活性来治疗受组蛋白甲基转移酶调节影响的疾病的方法。
• 7-deazapurine modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
  申请人：Epizyme, Inc.

  公开号：US08722877B2

  公开（公告）日：2014-05-13

  Disclosed are compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, uses of the compounds and compositions as modulators of histone methyltransferases, and methods for treating diseases influenced by modulation of histone methyltransferase activity.

  本发明涉及化合物、含有这些化合物的药物组合物、这些化合物和组合物作为组蛋白甲基转移酶调节剂的用途，以及影响组蛋白甲基转移酶活性调节的疾病的治疗方法。
• METHODS FOR DETERMINING CELLS SUCH AS CIRCULATING CANCER OR FETAL CELLS
  申请人：Analiza, Inc.

  公开号：EP3702783A1

  公开（公告）日：2020-09-02

  Some embodiments of the present invention generally relate to devices and methods for determining and/or isolating cells. For example, one aspect is generally directed to methods and devices for detecting, identifying, counting, and/or potentially sorting cells of interest in blood or other biological sample. In some embodiments, blood samples (or other biological fluids) may be treated with signaling entities, such as pH-sensitive entities, that change color or otherwise produce a signal in suitable internal environments. For example, certain cells, such as cancer or fetal cells, may have differences in intracellular pH compared to other cells, which can be detected using pH-sensitive entities. In certain embodiments, the cells may be sorted based on such signaling entities; for example, illumination of cells in a suitable machine for sorting cells (e. g., using fluorescent light) may allow determination of the cells, which may also be recovered or isolated for further manipulation in some cases.

  本发明的一些实施方案一般涉及用于确定和/或分离细胞的装置和方法。例如，一个方面一般涉及用于检测、识别、计数和/或可能分选血液或其他生物样本中相关细胞的方法和装置。在某些实施方案中，血液样本（或其他生物液体）可以用信号实体（如 pH 敏感实体）处理，这些实体会变色或在合适的内部环境中产生信号。例如，某些细胞（如癌细胞或胎儿细胞）与其他细胞相比，细胞内 pH 值可能存在差异，可使用 pH 值敏感实体进行检测。在某些实施方案中，可根据此类信号实体对细胞进行分选；例如，在用于分选细胞的合适机器中对细胞进行照射（如使用荧光灯），可对细胞进行测定，在某些情况下，还可对细胞进行回收或分离，以便进一步操作。