化合物SGI-1776FREEBASE | 1025065-69-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 化合物SGI-1776FREEBASE
• 中文别名: PIM抑制剂(SGI-1776)；N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺；N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-胺；N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺硫酸盐；N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-B]吡嗪-6-胺
• 英文名称: N-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
• 英文别名: N-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine；SGI-1776；sg-1776；SGI‐1776；NCGC00263186；SGI 1776
• CAS: 1025065-69-3
• 化学式: C₂₀H₂₂F₃N₅O
• 分子量: 405.423
• InChiKey: MHXGEROHKGDZGO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.37
• 溶解度：
  DMSO 中≥40.5 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥101 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  54.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

SGI-1776 free base 是一种新型的 ATP 竞争性 Pim1 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 7 nM。它对 Pim2 和 Pim3 的选择性分别高出 50 倍和 10 倍，并且还有效作用于 Flt3 和 haspin。SGI-1776 可诱导凋亡和自噬，目前处于第 1 期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
Pim1 (Cell-free assay)	7 nM
FLT3 (Cell-free assay)	44 nM
Pim3 (Cell-free assay)	69 nM
Pim2 (Cell-free assay)	363 nM

体外研究

除了对Pim的抑制作用，SGI-1776还有效作用于FLT3（IC50 = 44 nM）。在处理急性髓系白血病(AML)细胞时，SGI-1776诱导了浓度依赖性的细胞凋亡，并且在AML原代细胞中表现出毒性，导致Mcl-1蛋白水平降低。此外，在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)细胞中，SGI-1776同样诱导了剂量依赖性的细胞凋亡，并通过减少Mcl-1来发挥作用。研究还发现，处理后的CLL细胞中观察到RNA合成受抑制的现象。体外实验显示，SGI-1776具有毒性，其平均相对IC50值为3.1 mM；然而，在体外它对MV4;11表现出完全的皮下反应。

体内研究

在携带MV-4-11肿瘤的小鼠模型中，SGI-1776表现出有效的治疗效果。针对白血病和实体瘤细胞系，SGI-1776具有临床前活性，IC50值范围为0.005至11.68 mM。体内实验结果表明，在9/31个实体移植瘤和4/8个ALL移植瘤中显著诱导了EFS分布中的分化。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (1-甲基-4-哌啶-)甲胺 、 6-chloro-3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)imidazo[1,2-b]pyridazine 在 苄基三乙基氯化铵 、 cesium fluoride 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 以91 %的产率得到化合物SGI-1776FREEBASE
  参考文献：
  名称：

  C-6 胺化 3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的高效合成

  摘要：

  在 DMSO 中于 100 ° 下用各种 1° 或 2° 烷基胺（2.0 当量）、CsF（1.0 当量）和 BnNEt3Cl（10 mol%）处理 3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪C（24小时）给出了对应的...

  DOI：

  10.1080/00397911.2023.2284350

文献信息

• Imidazo[1,2-B]pyridazine and pyrazolo[1 .5-A]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
  申请人：Bearss David J.

  公开号：US08710057B2

  公开（公告）日：2014-04-29

  The present invention provides protein kinase inhibitors comprising imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds of the following structure (I) and (II): or a stereoisomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R, R1, R2 and X are as defined herein. Compositions and methods for using the same in the treatment of cancer and other Pim kinase-associated conditions are also disclosed.

  本发明提供了蛋白激酶抑制剂，包括以下结构的咪唑并[1,2-b]吡嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物(I)和(II):或其立体异构体、前药或药物可接受的盐，其中R、R1、R2和X如本文所定义。还公开了在治疗癌症和其他Pim激酶相关病症中使用这些化合物的组合物和方法。
• IMIDAZO[1,2-beta]PYRIDAZINE AND PYRAZOLO[1,5-alpha]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Bearss David J.

  公开号：US20080261988A1

  公开（公告）日：2008-10-23

  The present invention provides protein kinase inhibitors comprising imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds of the following structure (I) and (II): or a stereoisomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R, R 1 , R 2 and X are as defined herein. Compositions and methods for using the same in the treatment of cancer and other Pim kinase-associated conditions are also disclosed.

  本发明提供了蛋白激酶抑制剂，包括以下结构（I）和（II）的咪唑[1,2-b]吡啶和吡唑[1,5-a]嘧啶化合物或其立体异构体、前药或药物可接受的盐，其中R、R1、R2和X如本文所定义。还公开了使用这些抑制剂治疗癌症和其他Pim激酶相关疾病的组合物和方法。
• IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE AND PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Bearss David J.

  公开号：US20110281863A1

  公开（公告）日：2011-11-17

  The present invention provides protein kinase inhibitors comprising imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds of the following structure (I) and (II): or a stereoisomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R, R 1 , R 2 and X are as defined herein. Compositions and methods for using the same in the treatment of cancer and other Pim kinase-associated conditions are also disclosed.

  本发明提供蛋白激酶抑制剂，包括以下结构（I）和（II）的咪唑并[1,2-b]吡啶和吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的立体异构体、前药或药物可接受的盐，其中R、R1、R2和X如本文所定义。还公开了在治疗癌症和其他Pim激酶相关疾病中使用这些化合物的组合物和方法。
• PIM kinase inhibitors in combination with RNA splicing modulators/inhibitors for treatment of cancers
  申请人：UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE COUNTY

  公开号：US10842785B2

  公开（公告）日：2020-11-24

  The present invention provides for a method of treating cancer and/or reducing proliferation of cancer cells, the method comprising administering to a subject in need of such treatment a composition comprising a PIM kinase inhibitor that exhibits changes of mRNA splicing in combination with a compound that modulates/inhibits activity of an RNA splicing factor protein. Further, changes in splicing of mRNAs and phosphorylation of RNA splicing factors can be used as biomarkers for patient responsiveness to anti-PIM treatment and also suggest effective combinatorial therapies, including synergistic combination.

  本发明提供了一种治疗癌症和/或减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包含一种PIM激酶抑制剂，该PIM激酶抑制剂与一种调节/抑制RNA剪接因子蛋白活性的化合物相结合，可显示出mRNA剪接的变化。此外，mRNA 的剪接变化和 RNA 剪接因子的磷酸化可用作患者对抗 PIM 治疗反应性的生物标志物，还可提示有效的组合疗法，包括协同组合疗法。
• Compositions and methods for the treatment of aberrant angiogenesis
  申请人：The Schepens Eye Research Institute, Inc.

  公开号：US11229662B2

  公开（公告）日：2022-01-25

  The present subject matter provides compositions, formulations, and methods for inhibiting, treating, or preventing aberrant angiogenesis in a subject.

  本主题提供了用于抑制、治疗或预防受试者异常血管生成的组合物、制剂和方法。