酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)

蛋白酪氨酸激酶JAK/信号传导子和转录激活子STAT信号通路是继Ras通路之后的重要细胞因子信号传导途径。JAK（Janus激酶）是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，目前已知有四个家族成员：JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者广泛存在于多种组织细胞中，而JAK3仅限于骨髓和淋巴系统。

STATs是JAK的直接底物，能够将信号传递至细胞核内，调节特定基因的表达。JAK蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase, JAK）是一种近年来鉴定出的重要非受体型蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号传导过程中发挥关键作用。它在细胞因子受体与相应配基结合后被激活，并通过激活另一种信号分子“信号传导子和转录激活子”(signal transducer and activator of transcription, STAT)诱导目的基因表达。

JAK家族包括四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，它们大小各异，分子量在120 kD至140 kD之间。JAK家族的结构可分两大部分，C端含有两个紧密相连的酪氨酸激酶活性类似域。其中最靠近C端的一个是JAK激酶催化活性区，而位于其N端的另一个激酶样结构域不具有酪氨酸激酶活性，可能参与JAK与其它信号蛋白分子结合。

JAK激酶的N端包括A、B、C、D和E五个亚结构域，称为JAK同源区（JAK homology）或JH结构域。这些部位据推测可能参与JAK激酶与细胞因子受体或其他信号蛋白分子的偶联。相比之下，大多数具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体在胞浆区没有此类活性结构域，因此无法像生长因子受体那样利用自身酪氨酸激酶活性激活其他信号蛋白。

STATs作为JAKs的靶标蛋白，在细胞质中构成一个转录因子家族。STAT1α和STAT2是干扰素α/β（Interferon，IFNα/β）信号传导中的活化转录因子，而IFN-γ刺激后生成的是STAT1α二聚体。由于这些蛋白质在外界信号的刺激下可以激活并直接转入细胞核内引发相应靶基因的转录，因此被称为STATs。

此后相继克隆了IL-6活化的STAT3、STAT3β、IL-12活化的STAT4、催乳素活化的STAT5、IL-4活化的STAT6以及果蝇中的STAT蛋白。哺乳动物的STAT1和STAT6分子大小由734至851个氨基酸组成，结构上可分为N端保守序列、中部DNA结合区、类SH3样结构域、SH2结构域和C端转录激活区。

许多细胞因子及非免疫性生物化学介质能够激活JAK/STAT信号通路。这些配体如干扰素（interferon, INF）、糖蛋白130家族的配体白细胞介素(interleukin, IL)、酪氨酸激酶受体的配体表皮生长因子、G-蛋白偶联受体的配体血管紧张素等，能够与相应受体结合，导致JAKs激活。激活的JAKs将特定的酪氨酸残基磷酸化，并使其成为STATs和其他细胞内信号分子的结合位点。集聚在该位点上的STATs被JAKs磷酸化而被激活后，与受体分离并发生二聚化，穿过核膜进入细胞核调节相关基因的表达。

JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。近年来的研究发现，Janus激酶2（JAK2）变异与真性红细胞增多症、血小板增多和骨髓纤维化三个血液系统疾病相关。JAK1和JAK3的变异则与类风湿关节炎等免疫系统炎症性疾病有关。

由于这些发现，包括美国Incyte制药公司的ruxolitinib在内的十几个JAK抑制剂目前已进入临床开发阶段，主要用于治疗骨髓纤维化、类风湿关节炎、银屑病、真性红细胞增多症、胰腺癌和血液癌症等疾病。