匹伐他汀钙 | 147526-32-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 匹伐他汀钙
• 中文别名: 三碘代甲状腺素钠盐；(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)；+双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐(2:1)；伊伐他汀；(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐 (2:1)；双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐(2:1)；匹伐他汀钙PI
• CAS: 147526-32-7
• 化学式: C25H24CaFNO4
• 分子量: 461.5
• InChiKey: AMUDYCAFPCQTAZ-NRFPMOEYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >138oC (dec.)
• 比旋光度：
  D20 +23.1° (c = 1.00 in acetonitrile/water)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.14
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  90.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  2933499090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

他汀类降脂药物

匹伐他汀钙是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于他汀类药物。它通过抑制肝脏中的HMGCo-A还原酶来减少胆固醇的产生，从而降低血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症及家族性高胆固醇血症患者。匹伐他汀钙降脂效果非常好，是迄今为止最强效的降脂药物之一。

药理作用

• 抑制HMG-CoA还原酶：匹伐他汀钙对HMG-CoA酶有强烈的拮抗性抑制作用，其IC50值为6.8 nmol/L，是辛伐他汀的24倍，氟伐他汀的68倍。
• 阻碍胆固醇合成：能够高效地抑制人肝细胞HepG2中生成胆固醇的过程，IC50值为5.8nmol/L，分别是辛伐他汀和阿伐他汀的29倍与57倍。但匹伐他汀钙对甲羟戊酸生成后胆固醇生成过程中各酶的抑制作用较弱。
• 增大LDL受体密度：在1μmol/L浓度下诱导HDL受体mRNA的合成，增加其数量，从而促进LDL清除，降低血浆LDL-胆固醇及总甘油三酯水平。

药代动力学

口服后主要吸收部位是十二指肠和大肠。药物在人体内的血浆蛋白结合率超过96%，选择性地分布于肝脏，在全身其他组织中的浓度较低或相同。匹伐他汀钙主要在肝脏、肾脏、肺、心脏及肌肉中代谢，经粪便排出体外，尿中也有少量排泄，总排泄率达到100%。

健康成年男子一次口服匹伐他汀0.5～8mg后，半衰期约为10小时。血浆中药物原型的最大浓度和面积随给药量增加而增大，但反复服药未见药物蓄积。

毒性

• 急性毒性：大鼠和犬口服，匹伐他汀钙对雄性大鼠的半数致死量为500～1000mg/kg，雌性为250～500 mg/kg；对犬的半数致死量约为50～100mg/kg。
• 长期毒性：分别在大鼠、犬和猴中进行了长期给药实验。结果表明，匹伐他汀钙的安全剂量分别为大鼠1 mg/kg·d-1（6个月），犬0.3mg/kg·d-1（12个月），猴3mg/kg· d-1（6个月）。在给药期间未发现其他他汀类药物常见的中枢神经系统、生殖系统和心肌功能损害。
• 致癌与致突变性：小鼠口服1、12、30、 75mg/kg剂量，肿瘤发生率较对照组无显著增加。染色体异常试验中在最高浓度625μg/ml下呈阳性，但基因突变恢复试验、小核试验和UDS试验结果均为阴性。

临床研究

匹伐他汀钙是第三代降脂药物之一，在治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症方面效果显著。Ⅰ期临床试验表明在1，2，4 mg剂量下对高血脂患者有临床意义；Ⅱ期试验确定最佳用量为2mg/d；Ⅲ期药效比较显示匹伐他汀钙降低Tc和LDL-c的效果优于氟伐他汀且安全性相似，在日本进行的多中心长期给药试验表明1～4mg/d范围内有效控制血脂水平。

用途

一种有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。Pitavastatin Calcium是HMGCR的竞争性抑制剂，其他研究表明它还能通过抑制Nox减少内皮细胞中的氧气生成，并且降低eNOS mRNA的表达，增强由乙酰胆碱和钙离子离子载体刺激的NO依赖响应。

文献信息

• Process for the manufacture of organic compounds
  申请人：——

  公开号：US20030233001A1

  公开（公告）日：2003-12-18

  The invention relates to a process for the manufacture of a compound of formula 1 or a salt, especially a pharmaceutically acceptable salt with a base, thereof or a lactone thereof wherein the element represents —CH 2 —CH 2 — or —CH═CH— and R represents a cyclic radical.

  本发明涉及一种制备公式1或其盐，特别是其与碱形成的药用盐或其内酯的方法，其中元素表示—CH2—CH2—或—CH═CH—，R表示一个环状基团。
• PROCESS FOR PREPARING STATINS
  申请人：TADDEI Maurizio

  公开号：US20110269962A1

  公开（公告）日：2011-11-03

  Process for the preparation of β-ketoester synthetic intermediates useful in the preparation of statins, in particular Pitavastatin.

  用于制备β-酮酯合成中间体的方法，该中间体在制备他汀类药物中特别是匹伐他汀中有用。
• METHOD FOR PREPARATION OF PITAVASTATIN AND ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
  申请人：DWIVEDI Shriprakash Dhar

  公开号：US20120022102A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  The present invention discloses a compound, which is alkali or alkaline earth metal salts of pitavastatin, wherein the alkali or earth metal comprise one or more of magnesium, zinc, potassium, strontium and barium.

  本发明揭示了一种化合物，它是比他汀的碱金属或碱土金属盐，其中碱金属或碱土金属包括镁、锌、钾、锶和钡中的一种或多种。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS AND INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：Ju Hyun

  公开号：US20130096303A1

  公开（公告）日：2013-04-18

  The present invention provides an improved process for preparing HMG-CoA reductase inhibitors such as rosuvastatin calcium, fluvastatin sodium, and pitavastatin calcium under a mild condition, using a novel amide-bond-containing compound having R 2 —N—O—R 1 moiety as a key intermediate. And also, the present invention provides the novel compound, an intermediate useful for the preparation thereof, and a process for the preparation thereof.

  本发明提供了一种改进的方法，用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂，例如罗伊司他钙、氟伐他汀钠和匹伐他汀钙，在温和的条件下使用具有R2—N—O—R1基团的新型酰胺键含有化合物作为关键中间体。此外，本发明还提供了该新型化合物、其制备有用的中间体以及制备该化合物的方法。
• Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitory mevalonic acid derivatives
  申请人：Sedelmeier Gottfried

  公开号：US20050159480A1

  公开（公告）日：2005-07-21

  The invention relates to a process for the manufacture of a compound of formula: (Formula I); or a salt, especially a pharmaceutically acceptable salt with a base, thereof or a lactone thereof wherein the element (a) represents —CH 2 —CH 2 — or —CH═CH— and R represents a cyclic radical.

  本发明涉及一种制备式为(Formula I)的化合物或其盐，尤其是与碱形成的药学上可接受的盐，或其内酯的方法，其中元素(a)表示—CH2—CH2—或—CH═CH—，R代表一个环状基团。