匹伐他汀钙中间体3 | 154057-58-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 匹伐他汀钙中间体3
• 中文别名: [[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]甲基]三苯基溴化膦；匹伐他汀钙中间体
• 英文名称: <2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl>methyltriphenylphosphonium bromide
• 英文别名: triphenyl[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-ylmethylphosphonium]bromide；[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-yl]methyltriphenylphosphoniumbromide；2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline；{[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]methyl}triphenylphosphanium bromide；2-cyclopropyl-4-((4-fluorophenyl)-quinolin-3-ylmethyl)triphenylphosphonium bromide；triphenyl (2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-yl)-phosphoniumbromide；((2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl)methyl)triphenylphosphonium bromide；[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]methyl-triphenylphosphanium;bromide
• CAS: 154057-58-6
• 化学式: Br*C₃₇H₃₀FNP
• 分子量: 618.528
• InChiKey: NLIQETRDGNRDCT-UHFFFAOYSA-M

物化性质

• 熔点：
  218-225℃
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.42
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  12.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  温度：2-8°C，惰性气体氛围

制备方法与用途

作用机理

匹伐他汀钙中间体的作用机制主要在于抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的关键酶——HMG-CoA还原酶，从而减少细胞内的游离胆固醇。这一过程会反馈性地上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，增加其数量和活性，加速血中极低密度脂蛋白残粒或中间密度脂蛋白（IDL）及低密度脂蛋白（LDL）的清除。此外，匹伐他汀钙还能抑制肝脏内极低密度脂蛋白（VLDL）的合成，显著降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），同时降低三酰甘油（TG）水平并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

药理

匹伐他汀钙的药理作用如下：

1. 抑制HMG-CoA还原酶：匹伐他汀钙对HMG-Co A酶有强烈的拮抗性抑制作用，其IC50值为6.8 nM。相较于辛伐他汀（2.4倍）和氟伐他汀（6.8倍），其抑制强度更为显著。

2. 阻碍胆固醇合成：匹伐他汀钙能够高效地抑制人肝细胞Hep G2中生成胆固醇的过程，IC50值为5.8 nM。与辛伐他汀相比，其作用强度更高（2.9倍）；与阿伐他汀相比，则更为显著（5.7倍）。然而，在甲羟戊酸生成后到胆固醇生成过程中各酶的抑制作用方面，匹伐他汀钙的效果较弱。

3. 增加LDL受体密度：在超低浓度1 μM 下，匹伐他汀钙能够诱导LDL受体mRNA的合成，从而导致LDL受体数量和密度的增加。这进一步促进了血中LDL的清除，并降低了血浆中的LDL-胆固醇及甘油三酯水平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  匹伐他汀钙中间体3 在 盐酸 、 水 、 草酸 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 18.92h， 生成 匹伐他汀酸
  参考文献：
  名称：

  Process for Preparing Pitavastatin, Intermediates and Pharmaceuctically Acceptable Salts Thereof

  摘要：

  提供了制备普伐他汀、中间体和药用可接受盐的工艺。还公开了普伐他汀、中间体和药用可接受盐的结晶形式。

  公开号：

  US20120016129A1
• 作为产物：
  描述：

  2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇 在 三溴化磷 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 匹伐他汀钙中间体3
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Artificial HMG-CoA Reductase Inhibitors Based on the Olefination Strategy

  摘要：

  研究了合成光学活性6-氧代-3,5-异丙基二氧六酸酯（4）的方法，这些化合物可作为各种人工类3-羟基-3-甲基戊二酸酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的关键前体。通过对来自塔贝酒精或l-酒石酸盐的β,δ-二酮酯进行不对称还原，制备了对映异构体(+)-4，随后经过一系列化学转化，最终得到所需的对映异构体(−)-4，并通过相同的不对称还原方法从d-酒石酸盐出发制得。关键中间体(−)-4最终转化为一种高效的HMG-CoA还原酶抑制剂NK-104。

  DOI：

  10.1246/bcsj.68.364

文献信息

• The Use of a Lactonized Statin Side-Chain Precursor in a Concise and Efficient Assembly of Pitavastatin
  作者：Zdenko Časar、Jan Fabris、Ivana Smilović

  DOI：10.1055/s-0031-1290916

  日期：2012.6

  crystallization from aqueous methanol. Subsequent deprotection, hydrolysis, and cation exchange in a one-pot operation provided pitavastatin calcium in 93% yield. A concise and simple synthetic route to pitavastatin is described. The approach involves a highly stereoselective Wittig olefination reaction between a lactonized statin side-chain precursor and the triphenylphosphonium bromide salt of the corresponding

  摘要 描述了一种简单，简单的合成匹伐他汀的合成途径。该方法涉及内酯化的他汀类侧链前体与相应喹啉杂环核心的三苯基溴化salt盐之间的高度立体选择性的Wittig烯化反应。必要ø -叔通过从甲醇水溶液中结晶简单以75％的产率和高纯度得到叔丁基（二甲基）甲硅烷基保护匹伐他汀的内酯。一锅操作中随后的脱保护，水解和阳离子交换提供匹伐他汀钙的产率为93％。 描述了一种简单，简单的合成匹伐他汀的合成途径。该方法涉及内酯化的他汀类侧链前体与相应喹啉杂环核心的三苯基溴化salt盐之间的高度立体选择性的Wittig烯化反应。必要ø -叔通过从甲醇水溶液中结晶简单以75％的产率和高纯度得到叔丁基（二甲基）甲硅烷基保护匹伐他汀的内酯。一锅操作中随后的脱保护，水解和阳离子交换提供匹伐他汀钙的产率为93％。
• [EN] A NOVEL, GREEN AND COST EFFECTIVE PROCESS FOR SYNTHESIS OF TERT-BUTYL (3R,5S)-6-OXO-3,5-DIHYDROXY-3,5-O-ISOPROPYLIDENE-HEXANOATE<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ ÉCOLOGIQUE ET ÉCONOMIQUE POUR LA SYNTHÈSE DE TERT-BUTYL (3R,5S)-6-OXO-3,5-DIHYDROXY-3,5-O-ISOPROPYLIDÈNE-HEXANOATE
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2014203045A1

  公开（公告）日：2014-12-24

  The present invention provides a process of preparation of an intermediate useful for the preparation of statins more particularly the present invention relates to an eco-friendly and cost effective process for the preparation of tert -butyl (3R,5S)-6-oxo-3,5-dihydroxy- 3,5-O-isopropylidene-hexanoate [I].

  本发明提供了一种制备中间体的过程，该中间体用于制备他汀类药物，更具体地说，本发明涉及一种环保且具有成本效益的过程，用于制备叔丁基(3R,5S)-6-氧化-3,5-二羟基-3,5- O-异丙基亚戊酸酯[I]。
• 스타틴 화합물 제조를 위한 신규한 보로네이트 에테르 화합물, 그 제조방법 및 상기 보로네이트 에테르 화합물을 이용한 스타틴 화합물 제조방법
  申请人：Sungwun Pharmacopia Corporation (주) 성운파마코피아(120070077307) Corp. No ▼ 131111-0180403BRN ▼129-86-05921

  公开号：KR101528359B1

  公开（公告）日：2015-06-15

  본 발명은 신규한 보로네이트 에테르 화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 고지혈 관련 질환의 치료 및 위험이 있는 환자에서 저밀도 지질단백(LDL: low density lipoprotein)의 수준을 낮춰주는데 유용한 스타틴 계열의 화합물 중, 로슈바스타틴 칼슘(Rosuvastatin Calcium) 또는 피타바스타틴 칼슘(Pitavastatin Calcium)을 제조하기 위한 중간체로서의 화학식 1 또는 화학식 2의 신규한 보로네이트 에테르 화합물을 제공하며 그리고 이의 제조하는 공정을 기존 특허방법에 비해 매우 용이하게 고순도의 스타틴 화합물을 제조 및 분리할 수 있으며, 대량생산에 유리한 방법으로 제공한다.

  本发明涉及一种新型的硼酸酯醚化合物及其制备方法，本发明提供了一种在治疗高胆固醇相关疾病和具有风险的患者中降低低密度脂蛋白（LDL：低密度脂蛋白）水平的有用的史他汀类化合物，作为生产罗伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium）或匹伐他汀钙（Pitavastatin Calcium）的中间体的化学式1或化学式2的新型硼酸酯醚化合物，并且相比现有专利方法，提供了一种非常容易制备和分离高纯度史他汀化合物的方法，并且以有利于大规模生产的方式提供。
• 新規なスタチン中間体、並びにこれを用いたピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチンの製造方法
  申请人：株式会社エフエヌジーリサーチＦＮＧ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＣＯ．， ＬＴＤ．

  公开号：JP2015513556A

  公开（公告）日：2015-05-14

  本発明は、一般式１で表される新規なスタチン中間体、並びに該中間体を用いてピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチンを製造する方法を提供する。（式中、ｎ＝１、２、３であり、Ａｒは、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル若しくはＣ６〜Ｃ１０のアリールで置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル若しくはＣ６〜Ｃ１０のアリールで置換されたナフチル基、アントラセン基、又はＣ１〜Ｃ４のアルキル若しくはＣ６〜Ｃ１０のアリールで置換されたアントラセン基であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル、２級アルキル、３級アルキル、アリール又はアラルキルである。）【選択図】なし

  This invention provides a novel statin intermediate represented by general formula (1), and a method for producing pitavastatin, rosuvastatin, cerivastatin, and fluvastatin using said intermediate. (In the formula, n = 1, 2, 3, Ar represents a phenyl group, a phenyl group substituted with C1-C4 alkyl or C6-C10 aryl, a naphthyl group, a naphthyl group substituted with C1-C4 alkyl or C6-C10 aryl, an anthracene group, or an anthracene group substituted with C1-C4 alkyl or C6-C10 aryl, and R1 is C1-C8 alkyl, secondary alkyl, tertiary alkyl, aryl, or aralkyl.)【Selected Drawing】None
• METHOD FOR PREPARING AN INTERMEDIATE OF PITAVASTATIN OR OF THE SALT THEREOF
  申请人：Lee Seo-Jin

  公开号：US20130072688A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  The present invention relates to a method for preparing (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-cyclopropyl)-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl)-vinyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid ester derivative, which is an intermediate of pitavastatin or of the salt thereof, into a crystalline solid form. In addition, the present invention relates to a novel solvate of the intermediate, and to a method for preparing pitavastatin or the salt thereof using the intermediate.

  本发明涉及一种将(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环丁烷-4-基]乙酸酯衍生物，即匹伐他汀或其盐的中间体，制备成结晶固体形式的方法。此外，本发明涉及该中间体的新溶剂化合物，以及利用该中间体制备匹伐他汀或其盐的方法。