1-(3'-chloro-2,5'-difluoro-5-methoxy-4-biphenylyl)-N-3-isoxazolyl-2-oxo-1,2-dihydro-6-quinolinesulfonamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 1-(3'-chloro-2,5'-difluoro-5-methoxy-4-biphenylyl)-N-3-isoxazolyl-2-oxo-1,2-dihydro-6-quinolinesulfonamide
• 英文别名: (Rac)-AMG8379；1-[4-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl]-N-(1,2-oxazol-3-yl)-2-oxoquinoline-6-sulfonamide
• 化学式: C₂₅H₁₆ClF₂N₃O₅S
• 分子量: 543.935
• InChiKey: HXQNEKJQBGXFAG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.04
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4 -溴- 2 - 碘苯甲胺 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 四(三苯基膦)钯 、 4,5’-bis(diphenylphosphino)-9,9’-dimethylxanthene 、 1,3-二氯-5,5-二甲基海因 、 sodium methylate 、 palladium diacetate 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 19.08h， 生成 1-(3'-chloro-2,5'-difluoro-5-methoxy-4-biphenylyl)-N-3-isoxazolyl-2-oxo-1,2-dihydro-6-quinolinesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  电压门控钠通道NaV1.7的强效选择性小分子磺酰胺拮抗剂AMG8379的药理特性。

  摘要：

  电压门控钠通道NaV1.7的有效和选择性拮抗剂代表了开发新的慢性疼痛疗法的有希望的途径。我们生成了小分子阻转异构体喹诺酮磺酰胺拮抗剂AMG8379和活性较低的对映异构体AMG8380。在这里，我们显示在全细胞膜片钳电生理测定中，AMG8379有效阻断人NaV1.7通道，IC50为8.5 nM，内源性河豚毒素（TTX）敏感的钠通道在背根神经节（DRG）神经元中，IC50为3.1 nM。使用电压协议来询问处于部分未激活状态的通道。AMG8379的选择性是其他NaV家族成员的100到1000倍，包括肌肉中表达的NaV1.4和心脏中表达的NaV1.5，以及DRG神经元中具有TTX耐药性的NaV通道。使用离体小鼠皮肤神经制剂，AMG8379以时间依赖性和剂量依赖性方式阻断了C纤维中机械诱导的动作电位放电。AMG8379同样降低了热诱导C纤维尖峰的频率，而AMG8380既不影响机械响应也不影响热响应。在多个NaV1

  DOI：

  10.1124/jpet.116.239590

文献信息

• BICYCLIC SULFONAMIDE COMPOUNDS AS SODIUM CHANNEL INHIBITORS
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20160046626A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention provides compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are inhibitors of voltage-gated sodium channels, in particular Nav1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing compounds of the present invention.

  本发明提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐，它们是电压门控钠通道的抑制剂，尤其是Nav1.7。这些化合物对于治疗与钠通道活性相关的疾病，如疼痛障碍和瘙痒症，非常有用。同时，还提供了含有本发明化合物的药物组合物。
• [EN] BICYCLIC SULFONAMIDE COMPOUNDS AS SODIUM CHANNEL INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONAMIDES BICYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU CANAL SODIQUE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2014201206A1

  公开（公告）日：2014-12-18

  The present invention provides compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are inhibitors of voltage-gated sodium channels, in particular Nav1.7. The compounds are useful for the treatment of diseases associated with the activity of sodium channels such as pain disorders and itch. Also provided are pharmaceutical compositions containing compounds of the present invention.

  本发明提供了I式化合物及其药学上可接受的盐，它们是电压门控钠通道的抑制剂，特别是Nav1.7。这些化合物可用于治疗与钠通道活性有关的疾病，如疼痛障碍和瘙痒。还提供了含有本发明化合物的药物组合物。
• US9212182B2
  申请人：——

  公开号：US9212182B2

  公开（公告）日：2015-12-15
• US9458152B2
  申请人：——

  公开号：US9458152B2

  公开（公告）日：2016-10-04
• Pharmacologic Characterization of AMG8379, a Potent and Selective Small Molecule Sulfonamide Antagonist of the Voltage-Gated Sodium Channel Na_V1.7
  作者：Thomas J. Kornecook、Ruoyuan Yin、Stephen Altmann、Xuhai Be、Virginia Berry、Christopher P. Ilch、Michael Jarosh、Danielle Johnson、Josie H. Lee、Sonya G. Lehto、Joseph Ligutti、Dong Liu、Jason Luther、David Matson、Danny Ortuno、John Roberts、Kristin Taborn、Jinti Wang、Matthew M. Weiss、Violeta Yu、Dawn X. D. Zhu、Robert T. Fremeau、Bryan D. Moyer

  DOI：10.1124/jpet.116.239590

  日期：2017.7

  the voltage-gated sodium channel NaV1.7 represent a promising avenue for the development of new chronic pain therapies. We generated a small molecule atropisomer quinolone sulfonamide antagonist AMG8379 and a less active enantiomer AMG8380. Here we show that AMG8379 potently blocks human NaV1.7 channels with an IC50 of 8.5 nM and endogenous tetrodotoxin (TTX)-sensitive sodium channels in dorsal root ganglion

  电压门控钠通道NaV1.7的有效和选择性拮抗剂代表了开发新的慢性疼痛疗法的有希望的途径。我们生成了小分子阻转异构体喹诺酮磺酰胺拮抗剂AMG8379和活性较低的对映异构体AMG8380。在这里，我们显示在全细胞膜片钳电生理测定中，AMG8379有效阻断人NaV1.7通道，IC50为8.5 nM，内源性河豚毒素（TTX）敏感的钠通道在背根神经节（DRG）神经元中，IC50为3.1 nM。使用电压协议来询问处于部分未激活状态的通道。AMG8379的选择性是其他NaV家族成员的100到1000倍，包括肌肉中表达的NaV1.4和心脏中表达的NaV1.5，以及DRG神经元中具有TTX耐药性的NaV通道。使用离体小鼠皮肤神经制剂，AMG8379以时间依赖性和剂量依赖性方式阻断了C纤维中机械诱导的动作电位放电。AMG8379同样降低了热诱导C纤维尖峰的频率，而AMG8380既不影响机械响应也不影响热响应。在多个NaV1