吡啶吡咯酮 | 486-56-6

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 法医和兽医标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 吡啶吡咯酮
• 中文别名: 可替宁；可铁宁；(-)-可替宁
• 英文名称: cotinine
• 英文别名: (S)-cotinine；(5S)-1-methyl-5-pyridin-3-ylpyrrolidin-2-one
• CAS: 486-56-6
• 化学式: C₁₀H₁₂N₂O
• mdl: MFCD00077696
• 分子量: 176.218
• InChiKey: UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N

物化性质

• 熔点：
  40-42 °C(lit.)
• 比旋光度：
  [α]D20 -18～-22° (c=1, C2H5OH)
• 沸点：
  250 °C150 mm Hg(lit.)
• 密度：
  1.1102 (rough estimate)
• 闪点：
  >230 °F
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、DMSO（微溶）、甲醇（微溶）
• 颜色/状态：
  Viscous oil
• 蒸汽压力：
  3.81X10-4 mm Hg at 25 °C (est)
• 碰撞截面：
  140.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 稳定性/保质期：
  按规格使用和贮存，不会发生分解，避免与氧化物接触。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  33.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

尼古丁及其主要氧化代谢物部分通过葡萄糖醛酸化代谢。催化葡萄糖醛酸化活性的UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）同工酶的遗传变异表明，葡萄糖醛酸化速率的变异部分是由遗传决定的。在一项针对尼古丁药代动力学的双胞胎研究中，估计了遗传和环境来源对尼古丁、可替宁和反式-3'-羟基可替宁葡萄糖醛酸化速率个体差异的相对贡献。葡萄糖醛酸化速率是根据测量结果定义的，这些测量结果要么考虑了肾清除率的变异性，要么假设不同个体之间母药和葡萄糖醛酸苷结合物的相对肾清除率相同。前者定义的结果是尼古丁和可替宁葡萄糖醛酸化测量值高度相关，这些测量值受到加性（可遗传）和非加性（显性和上位性）遗传效应的显著影响。这些发现表明，以加性和交互作用方式作用的UGT同工酶的遗传变异是尼古丁和可替宁通过葡萄糖醛酸化途径代谢个体差异性的重要决定因素。

Nicotine and its primary oxidative metabolites are metabolized in part by glucuronidation. Genetic variation in UGT isoenzymes that catalyze glucuronidation activity suggests that variation in glucuronidation rate is in part genetically determined. The relative contribution of genetic and environmental sources to individual differences in the rate of glucuronidation of nicotine, cotinine, and trans-3'-hydroxycotinine was estimated in a twin study of nicotine pharmacokinetics. Glucuronidation rate was defined using measures that either accounted for variability in renal clearance or assumed the same relative renal clearance of parent drug and glucuronide conjugate across individuals. The former definition resulted in highly correlated nicotine and cotinine glucuronidation measures that were substantially influenced by the combined effect of additive (heritable) and non-additive (dominant and epistatic) genetic effects. These findings suggest that genetic variation in UGT isoenzymes that act in additive and interactive ways is an important determinant of individual variability in nicotine and cotinine metabolism via glucuronidation pathways.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

烟草代谢的主要途径是可替宁形成，可替宁代谢的主要途径是反式-3'-羟基化。反式-3'-羟基可替宁及其葡萄糖醛酸苷结合物占吸烟者排泄的尼古丁代谢物高达50%。吸烟者排泄的可替宁的次要代谢物包括降可替宁和可替宁N-氧化物，每种都占尼古丁剂量的不到5%。据报道，P450 2A6是可替宁代谢的催化剂。然而，我们在这里报告，P450 2A6催化的可替宁代谢的主要产物是N-(羟甲基)降可替宁，这是一种以前未知的可替宁的人类代谢物。N-(羟甲基)降可替宁通过化学合成，并确认了其在酶反应条件下的稳定性。通过放射流HPLC定量了P450 2A6催化的[5-3H]可替宁代谢产物。将N-(羟甲基)降可替宁确定为主要代谢物是基于三个独特系统的HPLC分析和与N-(羟甲基)降可替宁标准的共同洗脱。5'-羟基可替宁和反式-3'-羟基可替宁是P450 2A6催化的可替宁代谢的次要产物，分别占总可替宁代谢物的14%和8%。N-(羟甲基)降可替宁是通过额外肝P450，2A13的可替宁代谢产物，但它是次要的。P450 2A13催化的可替宁代谢的主要产物是5'-羟基可替宁，其形成速率是反式-3'-羟基可替宁的两倍。通过LC/MS/MS分析确认了两种酶形成的所有可替宁代谢物的鉴定。确定了P450 2A6和P450 2A13的可替宁代谢的动力学参数。这项工作已经确认，吸烟者可替宁的主要代谢物，反式-3'-羟基可替宁，只是P450 2A6催化的可替宁代谢的次要代谢物。

Cotinine formation is the major pathway of nicotine metabolism in smokers, and the primary pathway of cotinine metabolism is trans-3'-hydroxylation. trans-3'-Hydroxycotinine and its glucuronide conjugate account for up to 50% of the nicotine metabolites excreted by smokers. Minor metabolites of cotinine excreted by smokers include norcotinine and cotinine N-oxide, each of which account for <5% of the nicotine dose. It has been reported that P450 2A6 is the catalyst of cotinine metabolism. However, we report here that the major product of P450 2A6-catalyzed cotinine metabolism is N-(hydroxymethyl)norcotinine, a previously unknown human metabolite of cotinine. N-(Hydroxymethyl)norcotinine was chemically synthesized, and its stability under the conditions of the enzyme reactions was confirmed. The products of P450 2A6-catalyzed [5-3H]cotinine metabolism were quantified by radioflow HPLC. The identification of N-(hydroxymethyl)norcotinine as the major metabolite was based on HPLC analysis on three unique systems and coelution with N-(hydroxymethyl)norcotinine standard. 5'-Hydroxycotinine and trans-3'-hydroxycotinine were minor products of P450 2A6-catalyzed cotinine metabolism, accounting for 14 and 8% of the total cotinine metabolites, respectively. N-(Hydroxymethyl)norcotinine was a product of cotinine metabolism by the extrahepatic P450, 2A13, but it was a minor one. The major product of P450 2A13-catalyzed cotinine metabolism was 5'-hydroxycotinine, which was formed at twice the rate of trans-3'-hydroxycotinine. The identification of all cotinine metabolites formed by both enzymes was confirmed by LC/MS/MS analysis. Kinetic parameters for cotinine metabolism were determined for P450 2A6 and P450 2A13. This work has confirmed that the major metabolite of cotinine in smokers, trans-3'-hydroxycotinine, is only a minor metabolite of P450 2A6-catalyzed cotinine metabolism.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

烟草的主要成分尼古丁在吸烟成瘾中扮演着关键角色。在人体内，尼古丁主要被代谢为可替宁，然后进一步代谢为反式-3'-羟基可替宁。最近，我们已经证明，异源表达的人CYP2A13在代谢4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK），一种尼古丁衍生的致癌物方面非常活跃。在当前的研究中，发现尼古丁和N'-亚硝基降烟碱（NNN）以竞争性方式抑制CYP2A13催化的NNK代谢，这表明尼古丁和NNN也是CYP2A13的底物。我们进一步证明，人CYP2A13确实是一种有效的酶，能够催化尼古丁的C-氧化反应生成可替宁，表观K(m)和V(max)值分别为20.2微摩尔和8.7皮摩尔/分钟/皮摩尔。CYP2A13还能催化可替宁的3'-羟基化反应生成反式-3'-羟基可替宁，表观K(m)和V(max)值分别为45.2微摩尔和0.7皮摩尔/分钟/皮摩尔。CYP2A13催化尼古丁和可替宁代谢在体内的作用仍需确定。

Nicotine, a major constituent of tobacco, plays a critical role in smoking addiction. In humans, nicotine is primarily metabolized to cotinine, which is further metabolized to trans-3'-hydroxycotinine. Recently, we have demonstrated that heterologously expressed human CYP2A13 is highly active in the metabolism of 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), a nicotine-derived carcinogen. In the present study, CYP2A13-catalyzed NNK metabolism was found to be inhibited competitively by nicotine and N'-nitrosonornicotine (NNN), suggesting that both nicotine and NNN are also substrates of CYP2A13. We have further demonstrated that human CYP2A13 is indeed an efficient enzyme in catalyzing C-oxidation of nicotine to form cotinine, with the apparent K(m) and V(max) values of 20.2 uM and 8.7 pmol/min/pmol, respectively. CYP2A13 also catalyzes the 3'-hydroxylation of cotinine to form trans-3'-hydroxycotinine, with the apparent K(m) and V(max) values of 45.2 uM and 0.7 pmol/min/pmol, respectively. The importance of CYP2A13-catalyzed nicotine and cotinine metabolism in vivo remains to be determined.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

尼古丁在吸烟成瘾、戒烟替代疗法中发挥作用，还可能作为帕金森病、阿尔茨海默病和溃疡性结肠炎等疾病的治疗药物。吸收的尼古丁会迅速且广泛地被代谢并排入尿液。尼古丁代谢的主要途径是通过C-氧化转化为可替宁，这一过程在人体肝脏中由CYP2A6酶催化。可替宁随后通过CYP2A6酶转化为trans-3'-羟基可替宁。尼古丁和可替宁主要通过UGT1A4部分通过UGT1A9糖苷酸化形成N-葡萄糖苷酸。Trans-3'-羟基可替宁主要通过UGT2B7部分通过UGT1A9糖苷酸化形成O-葡萄糖苷酸。大约90%的总尼古丁摄取量以这些代谢物和尼古丁本身的形式被排出。尼古丁代谢是尼古丁清除的重要因素。最近，对尼古丁代谢个体间变异性的理解取得了进展。有大量数据表明，可替宁形成中的大的个体间差异与CYP2A6基因的遗传多态性有关。在可替宁形成和CYP2A6等位基因的等位基因频率方面也观察到了种族间差异。由于CYP2A6基因的遗传多态性对尼古丁清除有重大影响，因此它可能与吸烟行为或肺癌风险有关。尼古丁、可替宁和trans-3'-羟基可替宁在人体中的糖苷酸化代谢途径可能是尼古丁代谢个体间差异的一个原因。

Nicotine has roles in the addiction to smoking, replacement therapy for smoking cessation, as a potential medication for several diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and ulcerative colitis. The absorbed nicotine is rapidly and extensively metabolized and eliminated to urine. A major pathway of nicotine metabolism is C-oxidation to cotinine, which is catalyzed by CYP2A6 in human livers. Cotinine is subsequently metabolized to trans-3'-hydroxycotinine by CYP2A6. Nicotine and cotinine are glucuronidated to N-glucuronides mainly by UGT1A4 and partly by UGT1A9. Trans-3'-hydroxycotinine is glucuronidated to O-glucuronide mainly by UGT2B7 and partly by UGT1A9. Approximately 90% of the total nicotine uptake is eliminated as these metabolites and nicotine itself. The nicotine metabolism is an important determinant of the clearance of nicotine. Recently, advances in the understanding of the interindividual variability in nicotine metabolism have been made. There are substantial data suggesting that the large interindividual differences in cotinine formation are associated with genetic polymorphisms of the CYP2A6 gene. Interethnic differences have also been observed in the cotinine formation and the allele frequencies of the CYP2A6 alleles. Since the genetic polymorphisms of the CYP2A6 gene have a major impact on nicotine clearance, its relationships with smoking behavior or the risk of lung cancer have been suggested. The metabolic pathways of the glucuronidation of nicotine, cotinine, and trans-3'-hydroxycotinine in humans would be one of the causal factors for the interindividual differences in nicotine metabolism.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

已知人类代谢产物包括5'-羟基可替宁、去甲可替宁、trans-3'-羟基可替宁和可替宁N-葡萄糖醛酸苷。

Cotinine has known human metabolites that include 5'-hydroxycotinine, Norcotinine, trans-3'-hydroxycotinine, and Cotinine N-glucuronide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 立即急救：确保已经进行了充分的中毒物清除。如果患者停止呼吸，开始人工呼吸，最好使用需求阀复苏器、袋阀面罩装置或口袋面罩，按训练操作。如有必要，执行心肺复苏。立即用缓慢流动的水冲洗受污染的眼睛。不要催吐。如果发生呕吐，让患者前倾或置于左侧（如果可能的话，头部向下）以保持呼吸道畅通，防止吸入。保持患者安静，维持正常体温。寻求医疗帮助。 /毒物A和B/

/SRP:/ Immediate first aid: Ensure that adequate decontamination has been carried out. If patient is not breathing, start artificial respiration, preferably with a demand valve resuscitator, bag-valve-mask device, or pocket mask, as trained. Perform CPR if necessary. Immediately flush contaminated eyes with gently flowing water. Do not induce vomiting. If vomiting occurs, lean patient forward or place on the left side (head-down position, if possible) to maintain an open airway and prevent aspiration. Keep patient quiet and maintain normal body temperature. Obtain medical attention. /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 基本治疗：建立专利气道（如有需要，使用口咽或鼻咽气道）。如有必要，进行抽吸。观察呼吸不足的迹象，如有需要，协助通气。通过非循环呼吸面罩以10至15升/分钟的速度给予氧气。监测肺水肿，如有必要，进行治疗……。监测休克，如有必要，进行治疗……。预期癫痫发作，如有必要，进行治疗……。对于眼睛污染，立即用水冲洗眼睛。在运输过程中，用0.9%的生理盐水（NS）连续冲洗每只眼睛……。不要使用催吐剂。对于摄入，如果患者能吞咽、有强烈的呕吐反射且不流口水，则用水冲洗口腔，并给予5毫升/千克，最多200毫升的水进行稀释……。在去污染后，用干燥的无菌敷料覆盖皮肤烧伤……。/毒药A和B/

/SRP:/ Basic treatment: Establish a patent airway (oropharyngeal or nasopharyngeal airway, if needed). Suction if necessary. Watch for signs of respiratory insufficiency and assist ventilations if needed. Administer oxygen by nonrebreather mask at 10 to 15 L/min. Monitor for pulmonary edema and treat if necessary ... . Monitor for shock and treat if necessary ... . Anticipate seizures and treat if necessary ... . For eye contamination, flush eyes immediately with water. Irrigate each eye continuously with 0.9% saline (NS) during transport ... . Do not use emetics. For ingestion, rinse mouth and administer 5 mL/kg up to 200 mL of water for dilution if the patient can swallow, has a strong gag reflex, and does not drool ... . Cover skin burns with dry sterile dressings after decontamination ... . /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 高级治疗：对于失去意识、严重肺水肿或严重呼吸困难的病人，考虑进行口咽或鼻咽气管插管以控制气道。使用气囊面罩装置的正压通气技术可能有益。考虑使用药物治疗肺水肿……。对于严重的支气管痉挛，考虑给予β激动剂，如沙丁胺醇……。监测心率和必要时治疗心律失常……。开始静脉输注5%葡萄糖水（D5W）/SRP: "保持开放"，最低流量/。如果出现低血容量的迹象，使用0.9%盐水（NS）或乳酸钠林格氏液。对于伴有低血容量迹象的低血压，谨慎给予液体。注意液体过载的迹象……。用地西泮或劳拉西泮治疗癫痫……。使用丙美卡因盐酸辅助眼部冲洗……。/Poisons A and B/

/SRP:/ Advanced treatment: Consider orotracheal or nasotracheal intubation for airway control in the patient who is unconscious, has severe pulmonary edema, or is in severe respiratory distress. Positive-pressure ventilation techniques with a bag valve mask device may be beneficial. Consider drug therapy for pulmonary edema ... . Consider administering a beta agonist such as albuterol for severe bronchospasm ... . Monitor cardiac rhythm and treat arrhythmias as necessary ... . Start IV administration of D5W /SRP: "To keep open", minimal flow rate/. Use 0.9% saline (NS) or lactated Ringer's if signs of hypovolemia are present. For hypotension with signs of hypovolemia, administer fluid cautiously. Watch for signs of fluid overload ... . Treat seizures with diazepam or lorazepam ... . Use proparacaine hydrochloride to assist eye irrigation ... . /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

/HUMAN EXPOSURE STUDIES/ 可替宁是尼古丁的主要近端代谢物，在吸烟者体内的浓度比尼古丁更高，持续时间也更长，然而它对信息处理的影响之前并未有报道。我们研究了非吸烟者中可替宁对认知的影响。十六名受试者接受了三种剂量的可替宁（0.5、1.0和1.5毫克/千克可替宁碱基）和安慰剂的测试，测试内容包括选择反应时间（RT）任务和短列表与长列表的言语回忆任务。可替宁显著损害了长列表的回忆，并且在RT和N100潜伏期上显示了非显著但通常一致的剂量相关减缓。可替宁的急性效应较小，可能并不解释烟草戒断中观察到的认知缺陷，尽管需要研究慢性可替宁给药的认知效应。

/HUMAN EXPOSURE STUDIES/ Cotinine, the major proximate metabolite of nicotine, is present in smokers in higher concentrations and for a longer time than nicotine, yet its effects on information processing have not previously been reported. We studied the cognitive effects of cotinine in non-smokers. Sixteen subjects were tested on three doses of cotinine (0.5, 1.0, and 1.5 mg cotinine base/kg), and placebo, on a choice reaction time (RT) task and on a verbal recall task with short and long lists. Cotinine significantly impaired recall on the long list and displayed non-significant but generally consistent dose-related slowing of RT and N100 latency. The acute effects of cotinine were small, and probably do not account for the cognitive deficits observed in tobacco withdrawal, although the cognitive effects of chronic cotinine administration need to be investigated.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

/生物监测/ 血清可替宁（尼古丁的一种代谢物）水平反映了近期接触烟草烟雾中的尼古丁。不吸烟通常定义为血清可替宁水平小于或等于10 ng/mL ... NHANES 2003-2004观察到的血清可替宁水平与前一调查期（NHANES 2001-2002）的总人口估计水平大致相似。在许多非吸烟人群的研究中已经测量了血清可替宁，结果显示与先前的NHANES报告的水平相似或略高（取决于环境烟草烟雾（ETS）暴露的程度）（CDC 2005; NCI, 1999）。在过去的十年里，由于非吸烟者的血清可替宁几何平均浓度下降了大约70%，且在非吸烟者中检测到可替宁的比率从88%下降到43%，因此ETS的暴露水平似乎有所下降，当NHANES 1988-1991与NHANES 1999-2002进行比较时...血清可替宁总体估计的下降可能反映了在实施禁烟法律的地区非吸烟者ETS暴露的减少...在每次先前的NHANES调查中，调整后的几何平均血清可替宁在儿童（4-11岁）中高于成人，包括非西班牙裔黑人和非西班牙裔白人...非西班牙裔黑人的血清可替宁浓度高于非西班牙裔白人或墨西哥裔美国人。先前有报道称非西班牙裔黑人吸烟者的可替宁水平较高...种族/族裔和年龄组之间的可替宁浓度差异可能受到药物代谢动力学差异以及ETS暴露的影响...

/BIOMONITORING/ Serum cotinine /(a metabolite of nicotine)/ levels reflect recent exposure to nicotine in tobacco smoke. Nonsmoking is usually defined as a serum cotinine level of less than or equal to 10 ng/mL ... The serum cotinine levels seen in the NHANES 2003- 2004 appear approximately similar to levels seen in the previous survey period (NHANES 2001-2002) for the total population estimates. Serum cotinine has been measured in many studies of nonsmoking populations, with levels showing similar or slightly higher results (depending on the degree of /environmental tobacco smoke/ (ETS) exposure) than those reported in the previous NHANES (CDC 2005; NCI, 1999). Over the previous decade, levels of exposure to ETS appeared to decrease since geometric mean cotinine serum concentrations in nonsmokers had fallen by approximately 70% and the rate of detectable cotinine in nonsmokers fell from 88% to 43% when NHANES 1988-1991 was compared to NHANES 1999-2002 ... The overall decline in population estimates of serum cotinine likely reflects decreased ETS exposure among nonsmokers in locations with smoke-free laws ... During each previous NHANES survey, the adjusted geometric mean serum cotinine was higher in children (aged 4-11 years) than in adults among both non-Hispanic blacks and non-Hispanic whites ... Non-Hispanic blacks had higher serum cotinine concentrations compared with either non-Hispanic whites or Mexican-Americans. Higher levels of cotinine have previously been reported for non-Hispanic black smokers ... Differences in cotinine concentrations among race/ethnicity and age groups may be influenced by pharmacokinetic differences as well as by ETS exposure ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

烟草和它的近代谢物可替宁部分通过肾脏清除。这些化合物被过滤、分泌和重吸收，因此个体之间的肾脏清除率差异很大，并且受到尿液pH值的极大影响。在这项对139对双胞胎的研究中，我们估计了遗传和环境因素对尼古丁和可替宁的总肾脏清除率以及净分泌/重吸收清除率的贡献。在未控制的尿液pH值下，尼古丁和可替宁都会发生净重吸收。加性遗传因素对尼古丁总肾脏清除率变异的贡献不大，但在解释可替宁总肾脏清除率变异中起到了相对更重要的作用（43%的方差）。肾小球滤过率和尼古丁及可替宁的净分泌/重吸收清除率的变异主要受到非加性遗传影响（41.5-61%的方差）。早期研究表明，肾脏分泌清除药物的高度遗传性，可能与运输蛋白的遗传变异有关。我们的研究建议，广泛经过肾脏重吸收的药物的肾脏清除率可能受到非加性遗传和/或共享环境因素的显著影响。

Nicotine and its proximate metabolite cotinine are eliminated in part by renal clearance. These compounds are filtered, secreted, and reabsorbed, and the resultant renal clearances are quite variable among individuals and are highly influenced by urine pH. In this study of 139 pairs of twins, we have estimated the genetic and environmental contributions to total renal clearance and net secretory/reabsorptive clearance of nicotine and cotinine. At uncontrolled urine pH both nicotine and cotinine undergo net reabsorption. Additive genetic factors were not important contributors to the variation in total renal clearance of nicotine but played a relatively more substantial role in accounting for the variation in total renal clearance of cotinine (43% of variance). Variations in glomerular filtration rate and the net secretory/reabsorptive clearance of nicotine and cotinine were largely influenced by nonadditive genetic influences (41.5-61% of variance). Earlier research has shown that renal secretory clearance of drugs can be highly heritable, presumably related to genetic variation in transporters. Our study suggests that the renal clearance of drugs that undergo extensive renal reabsorption can be substantially influenced by nonadditive genetic and/or shared environmental factors.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在怀孕期间，代谢后的可替宁检测被认为是衡量孕妇接触香烟烟雾的准确指标。我们调查了孕妇尿液中、血液中以及脐带血中可替宁水平的关联性和差异，以及不同怀孕阶段三个烟草暴露组的情况。在台湾中部两个医疗中心和一家地区医院的不同孕期，对398名接受产前护理的孕妇进行了前瞻性研究。所有398名研究对象（包括25名吸烟者、191名被动吸烟者和182名非吸烟者）在分娩时都留在了研究中；其中384人分娩了单胎活产。在每个孕期的母体血浆和尿液中以及新生儿的脐带血中检测了可替宁水平。所有标本都使用敏感的高效液相色谱法进行测量。血浆和尿液中的可替宁浓度在三组（非吸烟者、被动吸烟者和主动吸烟者）之间显示了显著的剂量依赖性差异，并且随着孕期的增加，孕妇中呈现上升趋势。在每个孕期的孕妇血浆和尿液中的可替宁浓度之间发现了显著的相关性。此外，脐带血中的可替宁水平与分娩时母血中的水平显著相关（r = 0.89，P < 0.001）。从怀孕开始到结束，孕妇血浆和尿液中的可替宁浓度升高，这与脐带血中的可替宁水平显著相关。

Assays of metabolised cotinine are considered to be an accurate measure of exposure to cigarette smoke among pregnant women. We investigated the association and differences between the cotinine levels in maternal urine and blood, and the umbilical cord blood of three tobacco exposure groups at different stages of pregnancy. A prospective study was conducted among 398 pregnant women undergoing prenatal care in different trimesters at two medical centres and one regional hospital in central Taiwan. All 398 subjects (including 25 smokers, 191 passive smokers and 182 non-smokers) remained in the study up to the time of delivery; 384 of them delivered singleton live births. Cotinine levels were assayed in the maternal plasma and urine of the mothers at each trimester and in the cord blood of the newborns. All specimens were measured using a sensitive high-performance liquid chromatography. Cotinine concentrations in plasma and urine showed a significant dose-dependent difference among the three groups (non-smoker, passive and active smoker) and a trend that increased with gestation among the pregnant women. Significant correlations between cotinine concentrations in plasma and urine among the pregnant women in each trimester were found. In addition, the level of cotinine in umbilical cord blood was significantly correlated with that in maternal blood at term (r = 0.89, P < 0.001). A pattern of elevated cotinine concentrations in the plasma and urine of pregnant women from the beginning to the end of pregnancy was found, and this correlated significantly with the cotinine levels in the umbilical cord blood.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

血脑屏障尼古丁传递已经被很好地记录下来，因为这种生物碱是大脑血流的标志物。然而，关于慢性尼古丁暴露后主要烟草生物碱通过血脑屏障渗透的数据有限。这个问题需要解决，因为长期尼古丁暴露会改变血脑屏障的功能和形态。与尼古丁相反，据报道，可替宁（尼古丁的主要代谢物）不会渗透血脑屏障，但在尼古丁暴露后，可替宁在大脑中的分布已经被很好地记录下来。因此，令人惊讶的是，文献间接地表明，中枢神经系统可替宁的分布是继发于尼古丁大脑代谢的。当前报告的目的是定义在未经处理的和尼古丁暴露的动物中尼古丁和可替宁的血脑屏障转移。使用原位脑灌注模型，我们评估了未经处理的动物和通过渗透微量泵输注长期暴露于S-(-)尼古丁（4.5 mg/kg/天）的动物中[3H]尼古丁和[3H]可替宁的血脑屏障摄取。我们的数据显示：1) 在慢性尼古丁暴露后，原位灌注模型中[3H]尼古丁的血脑屏障摄取没有改变，2) [3H]可替宁渗透血脑屏障，3) 与[3H]尼古丁相似，[3H]可替宁的血脑屏障转移也不会因慢性尼古丁暴露而改变。据我们所知，这是第一份详细描述慢性尼古丁暴露后尼古丁和可替宁摄取的报告，并量化了可替宁通过血脑屏障渗透的速率。

Blood-brain barrier nicotine transfer has been well documented in view of the fact that this alkaloid is a cerebral blood flow marker. However, limited data are available that describe blood-brain barrier penetration of the major tobacco alkaloids after chronic nicotine exposure. This question needs to be addressed, given long-term nicotine exposure alters both blood-brain barrier function and morphology. In contrast to nicotine, it has been reported that cotinine (the major nicotine metabolite) does not penetrate the blood-brain barrier, yet cotinine brain distribution has been well documented after nicotine exposure. Surprisingly, therefore, the literature indirectly suggests that central nervous system cotinine distribution occurs secondarily to nicotine brain metabolism. The aims of the current report are to define blood-brain barrier transfer of nicotine and cotinine in naive and nicotine-exposed animals. Using an in situ brain perfusion model, we assessed the blood-brain barrier uptake of [3H]nicotine and [3H]cotinine in naive animals and in animals exposed chronically to S-(-)nicotine (4.5 mg/kg/day) through osmotic minipump infusion. Our data demonstrate that 1) [3H]nicotine blood-brain barrier uptake is not altered in the in situ perfusion model after chronic nicotine exposure, 2) [3H]cotinine penetrates the blood-brain barrier, and 3) similar to [3H]nicotine, [3H]cotinine blood-brain barrier transfer is not altered by chronic nicotine exposure. To our knowledge, this is the first report detailing the uptake of nicotine and cotinine after chronic nicotine exposure and quantifying the rate of blood-brain barrier penetration by cotinine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 安全说明：
  S36/37
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 1230 3/PG 2
• 危险性防范说明：
  P280,P301+P312+P330,P304+P340+P312,P305+P351+P338,P337+P313
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放温度应保持在2-8°C之间。请密封保存，并置于通风、干燥处，避免与氧化物接触。

SDS

: (-)-Cotinine
产品名称
: Cerilliant
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
易燃液体 (类别 2)
急性毒性, 经口 (类别 3)
急性毒性, 吸入 (类别 3)
急性毒性, 经皮 (类别 3)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别 1)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H225 高度易燃液体和蒸气
H301 吞咽会中毒
H311 皮肤接触会中毒
H331 吸入会中毒。
H370 对器官造成损害。
警告申明
预防
P210 远离热源、火花、明火和热表面。- 禁止吸烟。
P233 保持容器密闭。
P240 容器和接收设备接地/等势连接。
P241 使用防爆的电气/ 通风/ 照明 设备。
P242 只能使用不产生火花的工具。
P243 采取防止静电放电的措施。
P260 不要吸入粉尘/ 烟/ 气体/ 烟雾/ 蒸汽/ 喷雾。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 戴防护手套/穿防护服/戴护目镜/戴面罩.
响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P303 + P361 + P353 如皮肤(或头发)沾染：立即去除/ 脱掉所有沾染的衣服。用水清洗皮肤/
淋浴。
P304 + P340 如吸入: 将患者移到新鲜空气处休息，并保持呼吸舒畅的姿势。
P307 + P311 如接触到：呼叫解毒中心或医生。
P322 具体措施(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
P361 立即去除/脱掉所有沾染的衣服。
P363 沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370 + P378 火灾时： 用干的砂子，干的化学品或耐醇性的泡沫来灭火。
储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235 存放在通风良好的地方。保持低温。
P405 存放处须加锁。
处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.2 混合物
组分 分类 浓度或浓度范围
Methanol
化学文摘登记号(CA 67-56-1 Flam. Liq. 2; Acute Tox. 3; 50 - 100 %
S No.) 200-659-6 STOT SE 1; H225, H301,
EC-编号 603-001-00-X H311, H331, H370
索引编号 01-2119433307-44-XXXX
注册号
如需在本章节中提及的H类告知和R类描述的全部文字说明,请见第16章节.

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
禁止催吐。 切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
如吞服甲醇可能致命或致盲。, 不能制成无毒性的。, 摄入的影响可包括：, 恶心, 头痛, 呕吐, 消化系统失调,
头晕, 虚弱, 混乱
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
无数据资料
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
用水喷雾冷却未打开的容器。

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 移去所有火源。 人员疏散到安全区域。
谨防蒸气积累达到可爆炸的浓度。蒸气能在低洼处积聚。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
围堵溢出，用防电真空清洁器或湿刷子将溢出物收集起来，并放置到容器中去,根据当地规定处理(见第13部
分)。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免吸入蒸气和烟雾。
切勿靠近火源。－严禁烟火。采取措施防止静电积聚。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
打开了的容器必须仔细重新封口并保持竖放位置以防止泄漏。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
组分 化学文摘登 值 容许浓度 基准
记号(CAS
No.)
Methanol 67-56-1 PC- 25 mg/m3 工作场所有害因素职业接触限值 -
TWA 化学有害因素
备注 皮
PC- 50 mg/m3 工作场所有害因素职业接触限值 -
STEL 化学有害因素
皮
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 阻燃防静电防护服,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能防毒面具（US）或ABEK型
（EN
14387）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防
毒面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 液体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
64 - 65 °C 在 1.013 hPa64 - 65 °C 在 1.013 hPa
g) 闪点
9.7 °C - 闭杯9.7 °C - 闭杯
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 爆炸上限: 36 %(V)
36 %(V)
爆炸下限: 6 %(V)6 %(V)
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
0.791 g/cm3 在 20 °C0.791 g/cm3 在 20 °C
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
热,火焰和火花。 极端温度和直接日晒。
10.5 不相容的物质
酸, 氧化剂, 碱金属, 强氧化剂, 强酸, 酰基氯, 酸酐, 还原剂, 强还原剂, 含磷卤化物
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入会中毒。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 如果被皮肤吸收会有毒性 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
如吞服甲醇可能致命或致盲。, 不能制成无毒性的。, 摄入的影响可包括：, 恶心, 头痛, 呕吐, 消化系统失调,
头晕, 虚弱, 混乱
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
在装备有加力燃烧室和洗刷设备的化学焚烧炉内燃烧处理,特别在点燃的时候要注意,因为此物质是高度易燃
性物质 将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 1230 国际海运危规: 1230 国际空运危规: 1230
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: METHANOL, 溶液
国际海运危规: METHANOL, 溶液
国际空运危规: Methanol, 溶液
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 3 (6.1) 国际海运危规: 3 (6.1) 国际空运危规: 3 (6.1)
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: II 国际海运危规: II 国际空运危规: II
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

Cotinine 是烟草中的一种生物碱，也是尼古丁的主要代谢物，常用于测量烟草烟雾成分的生物指标。

靶点

| 人类内源性代谢物 |

注：标记“tr”未在原文中出现，故未作处理。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吡啶吡咯酮 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 为溶剂， 反应 1.0h， 以93%的产率得到烟碱
  参考文献：
  名称：

  高比活性的4,4-二氨基-（-）-烟碱的合成和初步结合研究。

  摘要：

  高比活性（4.7Ci / mmol）的4，4-二氨基-（-）-烟碱（5）已经通过容易制备的4，4-二溴烟碱（3）由（-）-烟碱合成。Scatchard分析5与整个大鼠脑的粗线粒体部分的结合后发现，Ka为4.7 X 10（6）M-1，结合位点/ mg蛋白为13 fmol。

  DOI：

  10.1021/jm00182a028
• 作为产物：
  描述：

  烟碱 在 glucose-6-phosphate dehydrogenase 、 glucose-6-phosphate 、 CYP₂A_6.1, wild-type 、 烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐 、 magnesium chloride 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 生成 吡啶吡咯酮
  参考文献：
  名称：

  Effect of CYP2A6 Genetic Polymorphism on the Metabolic Conversion of Tegafur to 5-Fluorouracil and Its Enantioselectivity

  摘要：

  替加氟(FT)是一种5-氟尿嘧啶的前体药物,属于手性分子,是R和S两种对映体的消旋混合物,CYP2A6在FT的人源肝微粒体的对映体选择性代谢中发挥重要作用(R-FT>S-FT)。本研究检测了由表达野生型CYP2A6及其编码亚型(CYP2A6*7、*8、*10和*11)的Sf9细胞制备的微粒体对FT的对映体选择性代谢影响。CYP2A6*7、*8、*10和*11是亚洲人群中的高频亚型。同时检测了这些亚型对CYP2A6的探针底物香豆素和尼古丁的代谢水平。酶动力学结果显示,CYP2A6.7(I471T)和CYP2A6.10(I471T和R485L)对FT的R和S对映体的最大反应速率均明显低于野生型酶(CYP2A6.1)及其他亚型,而大多数亚型对FT的R和S对映体的米氏常数均高于CYP2A6.1。对FT的R和S对映体的最大反应速率与米氏常数之比的比值在各亚型间没有明显差异,表明野生型CYP2A6及其亚型对FT的对映体选择性类似,对香豆素7-羟化酶及尼古丁C-氧化酶活性的最大反应速率的影响与对FT的对映体影响有类似趋势,表明CYP2A6亚型中的氨基酸突变导致了酶与底物亲和力的下降,且仅CYP2A6.7和CYP2A6.10的最大反应速率下降。CYP2A6.1及其亚型对FT的R和S对映体的最大反应速率与米氏常数之比的比值相同,表明CYP2A6各亚型中的氨基酸突变对FT的对映体选择性代谢没有影响。

  DOI：

  10.1124/dmd.114.058008
• 作为试剂：
  描述：

  (+/-)-尼古丁 、 、 溴化钠 、 氢溴酸 、 、 、 、 溴 、 盐酸 在 锌 氢溴酸 、 锌 、 吡啶吡咯酮 、 氯仿 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 生成 吡啶吡咯酮
  参考文献：
  名称：

  Preparation of continine by reacting nicotine with bromide and bromate

  摘要：

  Cotinine是由尼古丁或尼古丁硫酸盐与具有公式XBr，YBrO.sub.3的化合物混合而成的，其中X是氢或碱金属，Y是碱金属，以产生一个中间产物：二溴尼古丁盐酸盐高溴酸盐，然后将其还原和去溴以产生Cotinine。

  公开号：

  US05625070A1

文献信息

• PROCESS FOR THE RESOLUTION OF (R,S)-NICOTINE
  申请人：Divi Murali Krishna Prasad

  公开号：US20120197022A1

  公开（公告）日：2012-08-02

  (R,S)-Nicotine was resolved through diastereomeric salt formation using dibenzoyl-d-tartaric acid and dibenzoyl-l-tartaric acid to obtain enantiomerically pure (S)-nicotine and (R)-nicotine.

  (R,S)-尼古丁通过使用二苯乙酰-d-酒石酸和二苯乙酰-l-酒石酸形成对映异构盐来分离，以获得对映纯的(S)-尼古丁和(R)-尼古丁。
• Enamin-Trapping bei der Oxidation von Nicotin und Analoga
  作者：Moehrle、Berlitz

  DOI：10.1691/ph.2009.8785

  日期：——

  Verschiedene N-tertiäre Pyrrolidin-Derivate 1 und 6–9 mit raumfüllenden Substituenten in 2-Position reagieren mit Hg(II)-EDTA unter doppelter Dehydrierung und atypischer Richtung zum sekundären C-5 unter Bildung der entsprechenden Lactame 2 und 12–15. Dabei kann das Primärprodukt eines Zwei-Elektronenentzugs nicht isoliert werden. Durch den Zusatz von substituierten Benzaldehyden b–d als Abfangreagenzien zur Hg(II)-EDTA-Lösung gelingt es, zusätzlich Kondensationsprodukte vom Typ der Benzylidenlactame 1b–d, 6b,c und 7b–9b zu erhalten. Dabei steigt die Gesamtausbeute an isolierten Produkten an, während gleichzeitig die Ausbeute an unsubstituiertem Lactam vom Typ 2 und 12–15 abnimmt. Damit wird die ungewöhnliche Dehydrierungsrichtung von den lactambildenden Pyrrolidinen auch unter Anwesenheit des Abfangaldehyds beibehalten. Zusätzlich kann aber noch der Nachweis der Enamin-Form in der ersten Dehydrierungsstufe unter Weiterreaktion zum Kondensationsprodukt erbracht werden. Die (E)-Konfiguration von 1b wird durch die chemische Verschiebung des Protons α-H sowie durch die 19F/13C-Kopplung des C-4 im direkten Vergleich mit seinem (Z)-Isomer 27 bewiesen. Die ähnliche Signallage des Enonprotons bei den anderen dargestellten Benzylidenlactamen 1c,d sowie 6b,c und 7b–9b bestätigt auch hier die (E)-Konfiguration.Enamine trapping with the oxidation of nicotine and analoguesVarious N-tertiary pyrrolidine derivatives 1 and 6–9 bearing voluminous substituents in 2-position react with Hg(II)-EDTA under double dehydrogenation and an atypical direction to the secondary C-5 with formation of the corresponding lactams 2 and 12–15. The primary products of a two electron withdrawal cannot be isolated. By addition of substituted benzaldehydes b–d as trapping reagents to the Hg(II)-EDTA solution additionally are received condensation products of the type of benzylidene lactams 1b–d, 6b,c and 7b–9b. Here the total yield of isolated products increases, while simultaneously the yield of unsubstituted lactams of the type 2 and 12–15 decreases. Therefore the atypical direction of dehydrogenation with the trapping aldehydes is the same as with the lactam forming pyrrolidines. Additionally the detection of the enamine species in the first stage of dehydrogenation with following reaction to the condensation product is secured. The (E)-configuration of 1b is confirmed by the chemical shift of the proton α-H and the 19F/13C-coupling constant of C-4 by direct comparison with its (Z)-isomer 27. The similar signal dates of the enone protons in the other prepared benzylidene lactams 1c,d, as well as 6b,c and 7b–9b verify also the (E)-configuration.

  具有空间位阻的N-叔丁基吡咯烷衍生物1和6-9与Hg(II)-EDTA反应，经过双脱氢和非典型的次级C-5位方向，形成相应的内酰胺2和12-15。无法分离出双电子抽取的初级产物。通过向Hg(II)-EDTA溶液中加入取代的苯甲醛b-d作为捕获剂，还可以获得苯亚甲基内酰胺类型的缩合产物1b-d、6b、c和7b-9b。此时，分离产物的总产率增加，而未取代内酰胺2和12-15的产率同时下降。因此，在有捕获醛的情况下，脱氢的非典型方向与形成内酰胺的吡咯烷相同。此外，还可以证实，在第一脱氢阶段的烯胺物种通过进一步反应生成缩合产物。通过与(Z)-异构体27直接比较，1b的(E)构型通过α-H的化学位移和C-4的19F/13C偶合常数得到确认。其他制备的苯亚甲基内酰胺1c、d以及6b、c和7b-9b中烯酮质子的相似信号位置也证实了(E)构型。
• CONJUGATES FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF NICOTINE ADDICTION
  申请人：BROWN Alan Daniel

  公开号：US20110300174A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  The present invention relates in part to nicotine-derived hapten-carrier conjugates of the formula (III): wherein m, n, W, -(spacer)-, X* and Y are as defined in the description. In certain embodiments, said nicotine-derived hapten-carrier conjugates can be used to prepare vaccines for the treatment and/or prevention of nicotine addiction.

  本发明部分涉及公式（III）中尼古丁衍生半抗原载体共轭物： 其中m、n、W、-(spacer)-、X*和Y如描述中所定义。在某些实施例中，所述尼古丁衍生半抗原载体共轭物可用于制备用于治疗和/或预防尼古丁成瘾的疫苗。
• The biosynthesis of [5′-14C]cotinine and other radiolabeled nicotine metabolites
  作者：Mui-Chiung Tsai、Yang Sai、Yan Li、George Aislaitner、John W. Gorrod

  DOI：10.1002/(sici)1099-1344(199904)42:4<387::aid-jlcr203>3.0.co;2-5

  日期：1999.4

  whereas the other metabolites were obtained using a cation-exchange HPLC method. This study showed that in addition to the two major metabolites (i.e. cotinine and nornicotine), 4-(3-pyridyl)-4-oxo-butyric acid, 3-hydroxycotinine, norcotinine, nicotine-1′-N-oxide and cotinine-1-N-oxide were also formed when PB-induced rabbit hepatic homogenates were used. Two further metabolites of unknown structure

  本研究描述了使用苯巴比妥 (PB) 诱导的兔肝匀浆（10,000 g 部分）形成的主要放射性标记尼古丁代谢物的生物合成和分离。建立了从非标记尼古丁中形成可替宁的最佳孵育和提取方法。[5'-14C] 可替宁和其他放射性标记的代谢物如 [2'-14C] 去甲烟碱和 [4-14C]-(3-吡啶基)-4-氧代丁酸的生物合成和分离，从市售 [2'- 14C]尼古丁，使用开发的方法进行。使用制备型硅胶 TLC 分离可替宁，而使用阳离子交换 HPLC 方法获得其他代谢物。该研究表明，除了两种主要代谢物（即可替宁和降烟碱）外，4-(3-吡啶基)-4-氧代-丁酸、3-羟基可替宁、去甲可替宁、当使用 PB 诱导的兔肝匀浆时，也会形成 nicotine-1'-N-oxide 和 cotinine-1-N-oxide。检测到另外两种结构未知的代谢物。然而，仅对可替宁、降烟碱和4-(3-吡啶基)-4-氧代-丁酸进行分离和进一步纯化。版权所有
• [EN] COMPOUNDS (CYSTEIN BASED LIPOPEPTIDES) AND COMPOSITIONS AS TLR2 AGONISTS USED FOR TREATING INFECTIONS, INFLAMMATIONS, RESPIRATORY DISEASES ETC.<br/>[FR] COMPOSÉS (LIPOPEPTIDES À BASE DE CYSTÉINE) ET COMPOSITIONS EN TANT QU'AGONISTES DES TLR2 UTILISÉS POUR TRAITER DES INFECTIONS, INFLAMMATIONS, MALADIES RESPIRATOIRES ENTRE AUTRES
  申请人：IRM LLC

  公开号：WO2011119759A1

  公开（公告）日：2011-09-29

  The invention provides a novel class of compounds viz. generally lipopeptides like Pam3CSK4, immunogenic compositions and pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with Toll-Like Receptors 2. In one aspect, the compounds are useful as adjuvants for enhancing the effectiveness a vaccine.

  这项发明提供了一类新型化合物，即一般类似Pam3CSK4的脂肽类化合物，包括含有这类化合物的免疫原组合物和药物组合物，以及使用这类化合物治疗或预防与Toll样受体2相关的疾病或紊乱的方法。在一个方面，这些化合物可用作增强疫苗效果的佐剂。