(11AS,11A'S)-8,8'-(丙烷-1,3-二基双(氧))双(7-甲氧基-2-亚甲基-2,3-二氢-1H-苯并[E]吡咯[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5(11AH)-酮) | 232931-57-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: (11AS,11A'S)-8,8'-(丙烷-1,3-二基双(氧))双(7-甲氧基-2-亚甲基-2,3-二氢-1H-苯并[E]吡咯[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5(11AH)-酮)
• 中文别名: (11AS,11'AS)-8,8'-[1,3-丙二基双(氧基)]双[1,2,3,11A-四氢-7-甲氧基-2-亚甲基-5H-吡咯并[2,1-C][1,4]苯并二氮杂-5-酮]
• 英文名称: 1,1'-[[(propane-1,3-diyl)dioxy]bis[(11aS)-7-methoxy-2-methylidene-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]]
• 英文别名: SJG-136；NSC 694501；SG2000；(11aS,11'aS)-8,8'-[1,3-propanediylbis(oxy)]bis[1,2,3,11a-tetrahydro-7-methoxy-2-methylene-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]；(6aS)-3-[3-[[(6aS)-2-methoxy-8-methylidene-11-oxo-7,9-dihydro-6aH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-2-methoxy-8-methylidene-7,9-dihydro-6aH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one
• CAS: 232931-57-6
• 化学式: C₃₁H₃₂N₄O₆
• 分子量: 556.618
• InChiKey: RWZVMMQNDHPRQD-SFTDATJTSA-N

物化性质

• 沸点：
  805.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥100mg/mL（179.66mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

SJG-136 是一种有效的 DNA 交联剂，与 pBR322 DNA 交联的 XL50 值为 45 nM。SJG-136 具有抗肿瘤作用。

靶点

XL50: 45 nM (pBR322 DNA)

体外研究

SJG-136（二聚体 5）是一种 DNA 交联剂，对 pBR322 DNA 的 XL50 值为 45 nM。SJG-136 对卵巢癌细胞系表现出细胞毒性作用，如 A2780 (IC50, 22.5 pM)、A2780cisR (IC50, 24 pM)、CH1 (IC50, 0.12 nM)、CH1cisR (IC50, 0.6 nM) 和 SKOV-3 (IC50, 9.1 nM)。SJG-136（SG2000）还减少了一组犬类癌细胞的存活率，在 1 小时暴露后的 GI50 值范围为 0.33 - >100 nM，连续暴露后的值则在 <0.03 - 17.33 nM。

体内研究

SJG-136 在小鼠中以单次剂量或每周一次共三周静脉给药时，在 CMeC-1 肿瘤模型中的抗肿瘤效果更为显著，剂量为 0.30 mg/kg 比 0.15 mg/kg 更有效。SJG-136 引起的 H2AX 磷酸化显示良好的对应性，但灵敏度较低。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (11AS,11A'S)-8,8'-(丙烷-1,3-二基双(氧))双(7-甲氧基-2-亚甲基-2,3-二氢-1H-苯并[E]吡咯[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5(11AH)-酮) 在 sodium cyanoborohydride 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Determination of chemically reduced pyrrolobenzodiazepine SJG-136 in human plasma by HPLC-MS/MS: application to an anticancer phase I dose escalation study

  摘要：

  SJG-136 1,1′-[[(丙烯-1,3-二基)氧基]双[(11aS)-7-甲氧基-2-甲叉-1,2,3,11a-四氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮卓-5-酮]]（NSC 694501）是一种双功能的吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体，通过两个鸟苷碱基的环外N2原子形成选择性、不可逆的链间DNA交联，且对5′PuGATCPy结合位点有偏好。在亚纳摩尔浓度下，SJG-136在体外的人肿瘤细胞和体内的人肿瘤异种移植模型中表现出高度的细胞毒性，目前正在英国和美国进行抗癌的I期临床试验。为支持相关的药代动力学研究，开发并验证了一种高灵敏度的HPLC-MS/MS测定方法，用于在人血浆中可靠定量SJG-136，使用结构相似的PBD二聚体DSB-120作为内标。SJG-136的化学还原产物相应的胺（SJG-136-H4， [M + H]+m/z 561）改善了HPLC峰的分辨率和灵敏度，最大程度地减少了不稳定亚胺基团引起的复杂性。血浆样本通过蛋白沉淀和离心膜透析处理；使用Agilent Rapid Resolution HT 1.8 mm（2.1 mm × 50 mm）分析柱进行HPLC分离。注射到注射的总分析时间为11分钟。SJG-136-H4的电喷雾MS/MS检测基于选择反应监测（SRM）转换 [M + H]+m/z 561 → 301。分析响应比与SJG-136在标称浓度范围25 pg/ml至250 ng/ml中的血浆浓度呈线性比例关系，决定系数为r ≥ 0.999。重复性试验的绝对%RE在0.056、2.83和56.3 ng/ml时分别为≤19.6%、14.2%和14.0%。相应的%RSD分别为≤14.9%、9.01%和4.59%。不同日期间的%RSD为≤2.72%、3.46%和5.20%。定量的下限和上限分别为0.056和56 ng/ml；在验证浓度范围内，从血浆中回收SJG-136的比例为≥62%。验证的测定方法的灵敏度足以在静脉注射6 µg/m²（美国国立癌症研究所赞助的剂量递增研究的起始剂量）后检测人类受试者体内的SJG-136，时间可达6小时。版权所有 © 2007 John Wiley & Sons, Ltd.

  DOI：

  10.1002/jms.1268
• 作为产物：
  描述：

  1,1'-[[(propane-1,3-diyl)dioxy]bis[(11aS)-7-methoxy-2-methylidene-10-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1c]-[1,4]benzodiazepin-5,11-dione]] 在 锂硼氢 、 乙醇 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 以70%的产率得到(11AS,11A'S)-8,8'-(丙烷-1,3-二基双(氧))双(7-甲氧基-2-亚甲基-2,3-二氢-1H-苯并[E]吡咯[1,2-A][1,4]二氮杂卓-5(11AH)-酮)
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINES
  [FR] PYRROLOBENZODIAZÉPINES

  摘要：

  该发明涉及某些吡咯苯并二氮杂环己烷（PBDs），特别是带有C2取代基的吡咯苯并二氮杂环己烷二聚体，包括以下式（T）的化合物：其中：R2为CHR2A，R2A独立选择自H、R、CO2R、COR、CHO、CO2H和卤素；R6和R9独立选择自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn和卤素；R7独立选择自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn和卤素；R8独立选择自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR'、NO2、Me3Sn和卤素；R独立选择自可选择取代的C1-12烷基、C3-20杂环烷基和C5-20芳基；或该化合物是每个单体为式（M）的二聚体，其中每个单体的R7基团或R8基团共同形成具有-X-R"-X-连接单体的二聚体桥，其中R"为C3-I2烷基，该链可以被一个或多个杂原子中断，例如O、S、N（H）和/或芳香环，例如苯或吡啶；每个X独立选择自O、S或N（H）；或从R6到R9的任意相邻基团对共同形成一个基团-O-(CH2)P-O-，其中p为1或2，以及其盐和溶剂化合物，以及它们作为制备其他PBD化合物的中间体的用途。

  公开号：

  WO2010043877A1

文献信息

• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE
  申请人：MEDIMMUME LTD

  公开号：WO2017137553A1

  公开（公告）日：2017-08-17

  A conjugate of formula (I), wherein L is a Ligand unit, D is a Drug Linker unit of formula (II), wherein either: (a) R10 and R11 form a nitrogen-carbon double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bound; or (b) R10 is OH, and R11 is formula (A): p is an integer of from 1 to 20.

  一个公式(I)的共轭物，其中L是一个配体单元，D是一个公式(II)的药物连接单元，其中：(a) R10和R11在它们结合的氮和碳原子之间形成一个氮-碳双键；或者(b) R10是OH，R11是公式(A)：p是从1到20的整数。
• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE ANTI-HER2 ANTIBODY CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS ANTI-HER2-PYRROLOBENZODIAZÉPINE
  申请人：ADC THERAPEUTICS SA

  公开号：WO2017137556A1

  公开（公告）日：2017-08-17

  A conjugate of formula (I) L - (DL)p (I) wherein L is an antibody (Ab) which binds HER2, D is a Drug Linker unit of formula (A) wherein p is an integer of from 1 to 20.

  一个公式（I）L -（DL）p（I）的共轭物，其中L是结合HER2的抗体（Ab），D是公式（A）的药物连接单元，其中p是从1到20的整数。
• Design, Synthesis, and Evaluation of a Novel Pyrrolobenzodiazepine DNA-Interactive Agent with Highly Efficient Cross-Linking Ability and Potent Cytotoxicity
  作者：Stephen J. Gregson、Philip W. Howard、John A. Hartley、Natalie A. Brooks、Lesley J. Adams、Terence C. Jenkins、Lloyd R. Kelland、David E. Thurston

  DOI：10.1021/jm001064n

  日期：2001.3.1

  (SJG-136) has been developed that comprises two C2-exo-methylene-substituted DC-81 (3) subunits tethered through their C8 positions via an inert propanedioxy linker. This symmetric molecule is a highly efficient minor groove interstrand DNA cross-linking agent (XL(50) = 0.045 microM) that is 440-fold more potent than melphalan. Thermal denaturation studies show that, after 18 h incubation with calf thymus

  已经开发了新颖的序列选择性吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体5（SJG-136），其包含两个C 2-外亚甲基取代的DC-81（3）亚基，它们通过惰性丙二氧基接头通过其C 8位进行束缚。此对称分子是高效的小沟链DNA交联剂（XL（50）= 0.045 microM），其效力比美法仑高440倍。热变性研究表明，与小胸腺DNA以5：1的DNA /配体比率孵育18小时后，T（m）值增加了33.6摄氏度，是该测定法中迄今为止记录的最高值。在相同条件下，类似的二聚体4（DSB-120）在C2位置上没有取代/不饱和键，其熔融仅提高了15.1摄氏度，举例说明了引入C2-exo-不饱和键的作用，该作用是使C环变平并在DNA小槽内实现出色的等螺旋配合。这种行为得到分子模型研究的支持，该研究表明：（i）PBD单元与相反链上的鸟嘌呤共价结合形成交联；（ii）5与4相比具有更大的结合能，而（iii）4 5和5具有跨越
• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE-ANTIBODY CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-PYRROLOBENZODIAZÉPINE
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2015052535A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Conjugates of specific PBD dimers with an antibody that binds to CD22, the antibody comprising a VH domain having the sequence according to SEQ ID NO. 1.

  将特定PBD二聚体与结合到CD22的抗体结合，该抗体包括具有根据SEQ ID NO. 1序列的VH结构域。
• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINE-ANTIBODY CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-PYRROLOBENZODIAZÉPINES
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2015052532A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Conjugates of specific PBD dimers with an antibody that binds to PSMA, the antibody comprising a VH domain having the sequence according to any one of SEQ ID NOs. 1, 3, 5, 7, 8, 9, or 10, optionally further comprising a VL domain having the sequence 5 according to any one of SEQ ID NOs. 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or 18.

  将特定PBD二聚体与结合到PSMA的抗体结合，该抗体包括具有根据SEQ ID NOs之一的序列的VH结构域，选择性地进一步包括具有根据SEQ ID NOs之一的序列的VL结构域。 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17或18。