(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯 | 1428243-26-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯
• 英文名称: (3R,4S)-benzyl 3-(2-bromoacetyl)-4-ethylpyrrolidine-1-carboxylate
• 英文别名: benzyl (3R,4S)-3-(2-bromoacetyl)-4-ethylpyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 1428243-26-8
• 化学式: C₁₆H₂₀BrNO₃
• 分子量: 354.244
• InChiKey: QEFUCTKHMXMWRF-KGLIPLIRSA-N

物化性质

• 沸点：
  453.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.361±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  46.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  8
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P310
• 危险品运输编号：
  3261
• 危险性描述：
  H302,H314
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封保存，干燥环境并避免接触潮湿和惰性气体。

制备方法与用途

简介

(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯是乌帕替尼的关键中间体。2018年初，由美国艾伯维(AbbVie)研发的每日一次用于治疗成人中重度特应性皮炎口服型JAK1选择性抑制剂乌帕替尼(Upadacitinib, ABT-494)获得了FDA突破性疗法认定。

化学性质

(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯对pH值极其敏感，在不同pH条件下呈现不同的颜色。当水溶液pH值在2以下时，其主要以盐离子形式存在并显示红色；而在弱酸性范围内，则以无色的甲醇假碱或半缩醛形式存在；随着水溶液逐渐接近中性，该化合物去质子化为醌式碱，并可能开环成查耳酮的形式。

用途

(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯是一种用于合成乌帕替尼的关键中间体，属于羧酸酯类有机物。

合成方法

首先，制备（S）-1-（萘-1-基）乙铵（3S，4R）-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯。将顺式-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸（375克，1149毫摩尔）溶解于乙腈（2升）中，并加入（S）-1-（萘-1-基）乙胺（68.9克，402毫摩尔）。反应完成后，收集固体并真空干燥得到所需的化合物。

其次，制备目标产物(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯。将中间体1溶解在二氯甲烷（DCM）中，并加入DMF和草酰氯进行反应。反应完成后，再加入TMS重氮甲烷和48%的氢溴酸水溶液继续反应。最终产物通过真空浓缩得到，产率为99%，经LC/MS验证其结构。

以下是该化合物的合成路线图：

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯 在 三乙烯二胺 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 三氟乙酸 、 三氟乙酸酐 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 75.0 ℃ 、506.66 kPa 条件下， 反应 29.5h， 生成 乌帕替尼
  参考文献：
  名称：

  一种JAK抑制剂的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种JAK抑制剂的合成方法，包括：将中间体A‑8和中间体B‑3缩合得到中间体AB‑1，中间体AB‑1经过去保护后得到中间体AB‑2,AB‑2环合后得到中间体AB‑3，AB‑3去保护得到中间体AB‑4，AB‑4再次去保护中间体AB‑5，AB‑5经过缩合反应得到JAK抑制剂1。本发明的优点主要体现在：以手性催化的方法高产率和高手性纯度制备中间体A‑8、高产率得到中间体B‑3及JAK抑制剂1。几乎杜绝了无用对映体的产生，减少了环境的压力，同时反应产率高，操作简单，后处理简便。本发明的反应条件也能应用于大量制备，适合工业化生产，因而具有较高的实用价值和社会经济效益。

  公开号：

  CN109369659B
• 作为产物：
  描述：

  N-Cbz-甘氨酸乙酯 在 N-甲基吗啉 、 ruthenium diacetate (S) segphos 、 水 、 氢溴酸 、 氢气 、 溴 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 93.0h， 生成 (3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] THE PROCESS FOR THE PREPARATION OF UPADACITINIB AND ITS INTERMEDIATES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UPADACITINIB ET DE SES INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  本发明提供了一种通过使用新型中间体制备Upadacitinib的改进工艺。本发明还提供了制备Upadacitinib的新型中间体的工艺。

  公开号：

  WO2020202183A1

文献信息

• NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Wishart Neil

  公开号：US20130072470A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  The invention provides compounds of Formula (I) pharmaceutically acceptable salts, pro-drugs, biologically active metabolites, stereoisomers and isomers thereof wherein the variable are defined herein. The compounds of the invention are useful for treating immunological and oncological conditions.

  本发明提供了式(I)的化合物、药用可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和它们的同分异构体，其中变量如本文所述定义。本发明的化合物可用于治疗免疫学和肿瘤学疾病。
• [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF UPADACITINIB<br/>[FR] PROCÉDÉ ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION D'UPADACITINIB
  申请人：CRYSTAL PHARMA SAU

  公开号：WO2021123288A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  The invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I), which are useful intermediates in the synthesis of Upadacitinib and structurally related compounds, by using Weinreb amide (III), or an equivalent thereof, as key intermediate.

  这项发明涉及一种制备化合物(I)的方法，这些化合物在合成Upadacitinib和结构相关化合物时起到中间体的作用，该方法利用Weinreb酰胺(III)或其等效物作为关键中间体。
• 1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用
  申请人：江西博腾药业有限公司

  公开号：CN113248416A

  公开（公告）日：2021-08-13

  本发明涉及1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸的制备方法及其应用，所述制备方法包括：化合物Ⅰ‑1经过氢化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过反应得到所述1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸。相对于现有技术，该合成方法路线简单、操作方便、方法安全可靠；绿色环保；效率高、成本低；而且该合成方法具有很好的化学选择性和对映选择性，产品纯度和光学纯度都很高。用此方法制备得到的1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸可以进一步用于化合物3‑(2‑溴乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷‑1‑甲酸苄酯的制备，因其是制备选择性JAK1抑制剂的重要中间体，所以本发明所涉及的合成路线对选择性JAK1抑制剂的生产也具有重要意义。
• [EN] ALTERNATE PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉS ALTERNATIFS POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE
  申请人：DR REDDYS LABORATORIES LTD

  公开号：WO2019016745A1

  公开（公告）日：2019-01-24

  Aspects of the present application relate to process for the preparation of Pyrrolidine derivatives useful as key intermediates for active ingredients. Specific aspects relate to alternate process for the preparation of Upadacitinib intermediate, 4-ethylpyrrolidine-3-carboxylic acid, its ester or a salt thereof. Processes disclosed here in are cost effective and industrially viable as compared to known processes.

  本申请涉及一种用于制备吡咯烷衍生物的过程，该衍生物可用作活性成分的关键中间体。具体方面涉及一种用于制备Upadacitinib中间体4-乙基吡咯烷-3-羧酸、其酯或其盐的替代过程。与已知过程相比，本文披露的过程具有成本效益且在工业上可行。
• 一种应用于JAK抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
  申请人：苏州鹏旭医药科技有限公司

  公开号：CN112920185A

  公开（公告）日：2021-06-08

  本申请提供一种式II化合物的制备方法。式II化合物可以应用于合成乌帕替尼等JAK抑制剂类药物的合成，本申请所述方法涉及的原料易得且价格便宜，操作简便，节约环保，有利于工业化生产。。