帕比司他 | 404950-80-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 帕比司他
• 中文别名: 2-丙烯酰胺,N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-,(2E)
• 英文名称: panobinostat
• 英文别名: LBH589；(E)-N-hydroxy-3-[4-[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide；(2E)-N-hydroxy-3-[4-({[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]acrylamide；(E)-N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]acrylamide；Farydak；N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
• CAS: 404950-80-7
• 化学式: C₂₁H₂₃N₃O₂
• 分子量: 349.433
• InChiKey: FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N

物化性质

• 熔点：
  114-117?C
• 密度：
  1.241±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达100mg/ml）或乙醇（加热时高达5mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  77.2
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

泛诺司他特被广泛代谢成77种代谢物。在尿液和粪便中回收到的未改变的泛诺司他特分别为2%和3%。泛诺司他特的主要代谢途径包括还原、水解、氧化和葡萄糖醛酸化过程。CYP和非CYP酶在代谢中发挥重要作用，CYP2D6和CYP2C19发挥较小作用。

Panobinostat was extensively metabolized to 77 metabolites. Unchanged panobinostat recovered in urine and feces was 2% and 3%, respectively. Primary metabolic pathways of panobinostat are reduction, hydrolysis, oxidation, and glucuronidation processes. CYP and non-CYP enzymes were found to play significant role in metabolism, CYP2D6 and CYP2C19 playing minor roles.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

大多数帕诺宾司他临床试验没有报道在治疗期间血清酶升高的发生率，并且通常它是与其他可能引起血清ALT和AST升高的抗肿瘤药物联合使用的。在帕诺宾司他对比安慰剂的大型对照试验中，与硼替佐米和地塞米松联合使用，接受帕诺宾司他治疗的患者中ALT升高的情况与接受安慰剂的患者相似（31%对38%），并且超过正常上限5倍以上的值不常见（1.8%和1.3%）。此外，没有报告与帕诺宾司他治疗相关的临床明显黄疸的肝损伤病例。因此，帕诺宾司他似乎具有很少的肝毒性潜力，如果真的发生，帕诺宾司他引起的肝损伤一定非常罕见。

Most clinical trials of panobinostat have not reported rates of serum enzyme elevations during therapy and it is typically given in combination with other antineoplastic agents that can cause serum ALT and AST elevations. In the large controlled trial of panobinostat vs placebo in combination with bortezomib and dexamethasone, ALT elevations occurred in similar proportion of patients receiving panobinostat (31%) as placebo (38%) and values above 5 times the upper limit of normal were uncommon (1.8% and 1.3%). In addition, there have been no reports of clinically apparent liver injury with jaundice associated with panobinostat therapy. Thus, panobinostat appears to have little hepatotoxic potential and liver injury from panobinostat must be quite rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

吸收、分配和排泄

• 吸收

在服用20毫克剂量后，帕比司他迅速被吸收，达到最大吸收时间为2小时。

After a 20 mg dose, panobinostat was quickly absorbed with a time to maximum absorption of 2 hours.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38,R20
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻存储，处于惰性气氛下

制备方法与用途

多发性骨髓瘤药物帕比司他

美国FDA在2015年2月23日批准了瑞士诺华公司的HDAC抑制剂帕比司他（Panobinostat），商品名为Farydak，用于与硼替佐米和地塞米松联合治疗接受过硼替佐米及一种免疫调节药物但复发的多发性骨髓瘤患者。帕比司他是首个获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。

生物活性

Panobinostat（LBH589, NVP-LBH589）是一种新型、广谱的HDAC抑制剂，在无细胞试验中IC50为5 nM。它可诱导自噬和凋亡，有效破坏体内的HIV潜伏期。该药物已被证明在临床三期研究中有显著效果。

靶点

• 靶标 | 值
• HDAC (MOLT-4 细胞) | 5 nM
• HDAC (Reh 细胞) | 20 nM

体外研究

LBH589诱导MOLT-4和Reh细胞凋亡，具有时间和剂量依赖性。与Reh细胞相比，它作用于MOLT-4细胞更有效，并且在处理48小时后以剂量依赖性的方式明显抑制这两种细胞的生长。处理后的细胞周期G2/M期数量增加了2至3倍。

LBH589与组蛋白H3K9和H4K8的乙酰化相关，同时降低c-Myc表达水平，这种作用也是剂量依赖性的。此外，LBH589还增强了p21的表达。最低剂量（10 nM）处理Reh细胞后，最初增强c-Myc的表达，随后逐渐下降。

LBH589促进了促凋亡和DNA修复基因mRNA水平的增加，并通过GADD45G启动子诱导组蛋白H3 和H4的乙酰化。此外，它还抑制了非小细胞肺癌（如人类H1299、L55和A549）、间皮瘤（如人类OK-6和Ok-5）及小细胞肺癌（如人类RG-1和LD-T）细胞系的生长。

体内研究

LBH589在患肺癌和间皮瘤动物模型中明显降低了肿瘤生长，与对照组相比平均降低了62%。其作用于免疫活性鼠和严重联合免疫缺陷鼠效果相近，表明肿瘤抑制与其免疫学无关。按20 mg/kg剂量腹腔注射，并持续五天后，在实验末期平均肿瘤增长下降70%。具体来说，LBH589对H526衍生的肿瘤降低了53%，对BK-T衍生的肿瘤减少了81%，对RG-1衍生的肿瘤减少了76%，对H69衍生的肿瘤减少了70%。同样条件下和剂量下，它也导致了NSCLC和Meso衍生移植瘤中的SCLC衍生肿瘤减少，并且BK-T衍生平均肿瘤尺寸在实验开始时为296 mm。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕比司他 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide sodium salt
  参考文献：
  名称：

  WO2007/146715

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基-1H-吲哚-3-乙醇 在 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 18.08h， 生成 帕比司他
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF PANOBINOSTAT
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE PANOBINOSTAT

  摘要：

  本发明涉及一种用于制备帕诺比诺斯他及其中间体的新工艺。

  公开号：

  WO2021170719A1
• 作为试剂：
  描述：

  帕比司他羧酸甲酯盐酸盐 、 sodium hydroxide 、 羟胺 、 、 盐酸 在 水 、 盐酸 、 帕比司他 、 甲醇 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， -15.0~50.0 ℃ 、66.66 kPa 条件下， 反应 46.5h， 以to obtain N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide的产率得到帕比司他
  参考文献：
  名称：

  Process for Making N-Hydroxy-3[4-[[[2-(2methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide and Starting Materials Therefor

  摘要：

  N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其起始物料是通过新的合成方法制备的。

  公开号：

  US20120010418A1

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• Heterocyclic Compounds as MEK Inhibitors
  申请人：Chikkanna Dinesh

  公开号：US20090275606A1

  公开（公告）日：2009-11-05

  The present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts. These compounds can act as potential MEK inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases, like cancer and inflammation. The present invention also reveals methods of preparation thereof.

  本发明涉及公式I的化合物和药用盐。这些化合物可以作为潜在的MEK抑制剂，用于治疗癌症和炎症等过度增殖性疾病。本发明还揭示了其制备方法。
• [EN] 3-PHOSPHOGLYCERATE DEHYDROGENASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA 3-PHOSPHOGLYCÉRATE DÉSHYDROGÉNASE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：RAZE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017156181A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] 3-PHOSPHOGLYCERATE DEHYDROGENASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA 3-PHOSPHOGLYCÉRATE DÉSHYDROGÉNASE) ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：RAZE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040449A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  The present invention provides compounds, compositions and methods useful for treating a variety of diseases, disorders or conditions, associated with PHGDH.

  本发明提供了一种用于治疗与PHGDH相关的各种疾病、疾病或病况的化合物、组合物和方法。