(1aR,2S,5R,5aR,6S,8aS,9R,10aR)-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-Octahydro-5,5a,6-trihydroxy-4-(hydroxymethyl)-1,1,7,9-tetramethyl-1H-2,8a-methanocyclopenta[a]cyclopropa[e]cyclodecen-11-one | 30220-46-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物 - 植物提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: (1aR,2S,5R,5aR,6S,8aS,9R,10aR)-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-Octahydro-5,5a,6-trihydroxy-4-(hydroxymethyl)-1,1,7,9-tetramethyl-1H-2,8a-methanocyclopenta[a]cyclopropa[e]cyclodecen-11-one
• 英文别名: (4S,5R,6R,10R,12R,14R)-4,5,6-trihydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,11,11,14-tetramethyltetracyclo[7.5.1.01,5.010,12]pentadeca-2,7-dien-15-one
• CAS: 30220-46-3
• 化学式: C₂₀H₂₈O₅
• 分子量: 348.4
• InChiKey: VEBVPUXQAPLADL-WOVWOYSOSA-N

物化性质

• 熔点：
  153 °C
• 沸点：
  523.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  98
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R41,R38
• WGK Germany：
  3
• 危险标志：
  GHS05
• 危险性描述：
  H315,H318
• 危险性防范说明：
  P280,P305 + P351 + P338
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  8
• 危险品运输编号：
  1759

制备方法与用途

概述

巨大戟醇是一种源自大戟科大戟属植物（如大戟、甘遂或千金子）的活性二萜类化合物。它最初于1968年从Euphorbia ingens中分离出来，2012年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗日光性角化病，并成为首个针对该适应症的药物。此外，针对基底细胞癌的II期临床试验也已完成。

提取来源

巨大戟醇主要来源于大戟科大戟属植物的大戟全草、甘遂或千金子（大戟科植物续随子Euphorbia lathyris的种子）[2]。

分析方法

通过高效液相色谱-紫外检测器(HPLC-DAD)或HPLC-电子捕获二极管检测器(ELSD)测定巨大戟醇含量，并辅以质谱(Mass)和核磁(NMR)鉴定。

药理药效

具有显著的抗癌、抗病毒活性。

用途

巨大戟醇可用于作为合成巨大戟醇甲基丁烯酸酯的关键中间体。2012年1月25日，Picato（商品名）获FDA批准用于光化性角化病(AK)的局部治疗[5]。

此外，HPLC-ELSD法测定巨大戟醇含量可作为甘遂饮片的质量控制方法[3]。

提取分离

巨戟醇提取物的纯化步骤如下：

1. 将提取物加碱水解后，再用酸中和并浓缩得到膏状物。
2. 膏状物在硅胶柱层析装置（包括A、B两柱）中进行分离：A柱用于除去脂溶性杂质，B柱进一步纯化目标化合物。
3. 通过薄层层析筛选确定最终产物的纯度。

合成路线

14步反应可合成巨大戟醇。该过程设计紧凑，以确保每一步成功的重要性。主要步骤包括NCS/DMAP氯化、臭氧化分解、甲基化引入、羟醛缩合以及后续的Pauson-Khand环合等[6]。

具体步骤如下：

1. 氯化和酮还原：通过NCS/DMAP处理，随后进行臭氧化分解得到α-氯酮。
2. 选择性甲基化：对α-位的氯代点与LiNap/MeI反应引入甲基；同时另一个α-位则与醛发生羟醛缩合，并利用格式试剂使羰基转化为乙炔基，保护羟基以备后续Pauson-Khand环合。
3. 环化：在[RhCl(CO)2]2催化下完成[2+2+1]环合生成巴豆二萜骨架，再引入一个甲基完成环化阶段。
4. 氧化步骤：
   • 应用OsO4氧化一个双键引入两个羟基，并进行CDI保护；
   • 重排产物经SeO2在烯丙位引入羟基（18）；
   • 另一羟基经脱保护、脱水形成新的双键，最终通过SeO2引入的烯丙位羟基得到目标化合物。

整个合成路线设计简洁高效，特别是频哪醇重排步骤展现了卓越的创新构思。该合成路径不仅紧凑且直线型，每一环节都至关重要。值得注意的是，该项目由企业发起，并将用于实际工业生产，在天然产物全合成领域具有重要意义[7-8]。

参考资料

1. 高纯度巨大戟醇
2. 千金子化学成分的研究
3. 甘遂饮片中巨大戟二萜醇的含量测定
4. 高纯度巨大戟醇当归酸酯
5. 用于光化性角化病的巨大戟醇甲基丁烯酸酯局部用凝胶
6. 上海宝曼生物科技有限公司
7. 卢国定, 巨大戟醇的提取方法[P]. 浙江: CN106083555A, 2016-11-09.
8. Science：14步反应合成巨大戟醇

文献信息

• [EN] METHODS OF SYNTHESIS OF INGENOL AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE D'INGÉNOL ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：LEO LAB LTD

  公开号：WO2014191457A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The present invention relates generally to methods of synthesis of diterpene heterocylic compounds. More particularly, the present invention relates to efficient methods of synthesis of ingenol (Formula (21), CAS 30220-46-3), from a compound of formula (1). The present invention also provides for various advantageous intermediates along the synthetic route of ingenol. Efficient synthesis of ingenol is important in the design and synthesis of related analogues, such as ingenol-3-angelate.

  本发明一般涉及二萜杂环化合物的合成方法。更具体地，本发明涉及从式（1）化合物高效合成英吉醇（式（21），CAS 30220-46-3）的方法。本发明还提供了在英吉醇的合成途中的各种有利的中间体。高效合成英吉醇对于设计和合成相关类似物，如英吉醇-3-安榴酸酯，是重要的。