格尔德霉素 | 30562-34-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 格尔德霉素
• 中文别名: 粉防己碱
• 英文名称: geldanmycin
• 英文别名: Geldanamycin；17-AAG；GDA；GDM；[Biotinyl]-Geldanamycin；[Bodipy]-Geldanamycin；[TAMRA]-Geldanamycin；[FITC]-Geldanamycin；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• CAS: 30562-34-6
• 化学式: C₂₉H₄₀N₂O₉
• 分子量: 560.645
• InChiKey: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N

物化性质

• 熔点：
  255 °C
• 沸点：
  627.87°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2443 (rough estimate)
• 闪点：
  87℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO
• 最大波长(λmax)：
  305nm(MeOH)(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  164
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S26,S27,S36/37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2933990090
• RTECS号：
  LX8920000

制备方法与用途

性质 格尔德霉素是一种黄色针状物质，稍溶于水，微溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯等有机溶剂，并能溶解在氯仿和二甲亚砜中。干品稳定，但在溶液状态下对酸、碱、光和热不稳定。

药理作用 格尔德霉素具有抗原虫、抗肿瘤及抑制革兰氏阳性菌（G+）生长的活性。体内实验显示，GDM能够抑制多种病毒的复制，并且在体外对疱疹病毒感染的不同模型具有治疗效果。此外，格尔德霉素还能调节上皮氮氧合酶活性以及发挥抗炎作用；研究还表明，与化疗药物联用时，其表现出协同作用。

用途 格尔德霉素（GM，GDM）是潮湿链霉菌分泌的一种含有苯醌结构的化合物，属于苯醌安莎类抗生素。体外实验表明，GDM对多种肿瘤细胞的生长具有良好的抑制活性，并显示出广谱抗增殖和抗肿瘤的作用。

生物活性 Geldanamycin (NSC 122750) 是一种天然的HSP90抑制剂，其Kd值为1.2 μM。它特异性地干扰糖皮质激素受体(GR)/HSP的结合。此外，Geldanamycin通过减少宿主炎症反应来减轻病毒感染引起的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。

靶点

• p185 (SKBr3 细胞)：70 nM
• HSP90 (N-末端结构域, 细胞外实验)：0.78 μM (Kd)
• HSP90 (细胞自由体系)：1.2 μM (Kd)

体外研究 Geldanamycin结合于HSP90s（残基1-220）N-末端结构域的ATP结合位点，并以剂量依赖性方式抑制HSP90的ATPase活性。在A2780人卵巢细胞系中，Geldanamycin引起剂量依赖性的G2期阻滞，并可逆地抑制进入S期。该作用伴随着p53水平的增加，最终证明是p53依赖性的。此外，它导致p185受体蛋白-酪氨酸激酶的泛素化和蛋白酶体降解，其IC50值为70 nM。

体内研究 在FRE/erbB-2 小鼠模型中，Geldanamycin (50 mg/kg) 对 p185 相关的磷酸酪氨酸水平表现出30%的抑制作用。

用途 格尔德霉素广泛用于生化研究。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  格尔德霉素 在 recombinant human quinone oxidoreductase 1 、 还原型辅酶Ⅰ 、 bovine serum albumin 作用下， 反应 0.17h， 生成 geldanamycin hydroquinone
  参考文献：
  名称：

  A Mechanistic and Structural Analysis of the Inhibition of the 90-kDa Heat Shock Protein by the Benzoquinone and Hydroquinone Ansamycins

  摘要：

  苯醌类ansamycins抑制90-kDa热休克蛋白（Hsp90）的ATP酶活性，从而破坏了许多参与肿瘤发生的客户蛋白的功能。在这项研究中，我们考察了 NAD(P)H:quinone 氧化还原酶 1 (NQO1) 在苯醌ansamycins 的反式和顺式酰胺异构体代谢中的作用及其抑制 Hsp90 的机制。在 NQO1 存在和不存在的情况下，考察了一系列苯醌ansamycins 对纯化的人 Hsp90 的抑制作用，并测定了它们在 NQO1 介导下的相对还原率。基于计算的分子对接模拟表明，NQO1 活性位点可以容纳苯醌ansamycins 的反式（而非顺式）酰胺异构体，并且结合能的排序与使用纯化的人类 NQO1 的相对还原率相关。最近的报告对苯醌ansamycins在抑制Hsp90过程中的反式-顺式异构化提出了争议。以前的计算研究使用封闭的或共晶的 Hsp90 结构来尝试探索这一异构化步骤；然而，我们已经成功地将苯醌ansamycins 的反式和顺式酰胺异构体对接到开放的 Hsp90 结构中。这些研究结果表明，与母体醌类化合物相比，反式和顺式苯醌氨酰胺异构体与 Hsp90 的结合亲和力都有所提高。我们的数据支持这样一种机制，即苯醌氨酪酸的反式而非顺式酰胺形式通过 NQO1 代谢为对苯二酚氨酪酸，而 Hsp90 介导的反式-顺式异构体通过同分异构在随后的 Hsp90 抑制中发挥重要作用。

  DOI：

  10.1124/mol.110.070086
• 作为产物：
  描述：

  19-iodogeldanamycin 在 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 copper(l) iodide 、 四甲基锡 、 三苯基膦 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 以80%的产率得到格尔德霉素
  参考文献：
  名称：

  新型格尔德霉素衍生物的合成

  摘要：

  当用作热休克蛋白-90抑制剂分子治疗剂时，与苯并醌安沙霉素的格尔德霉素家族相关的毒性可通过在19位上取代来改善。所得的19-取代的衍生物具有更大的潜力，可用于肿瘤临床试验和其他医学目的，例如神经退行性疾病的治疗。通过各种合成方法克服了与这些分子的敏感性和复杂性相关的障碍，本文报道了使用优化的Stille和Suzuki偶联反应合成一系列19-取代的格尔德霉素衍生物。其他化合物可通过以下途径获得 铜介导的偶联和亲核加成反应由于与先前在临床上评估的19种未取代对应物相比，以前针对此类底物观察到的毒性显着降低，因此这些新化合物具有重要的医学意义。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2021.131927

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。