安丝菌素 P 3 | 66584-72-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗蠕虫药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 安丝菌素 P 3
• 中文别名: 安丝菌素P3；安丝菌素
• 英文名称: ansamitocin P-3
• 英文别名: [(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate
• CAS: 66584-72-3
• 化学式: C₃₂H₄₃ClN₂O₉
• 分子量: 635.154
• InChiKey: OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-192℃
• 沸点：
  833.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29
• 溶解度：
  DMSO：100 mg/mL (157.45 mM)；乙醇：55 mg/mL (86.60 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R20/22,R36/37/38
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

用途

安丝菌素P-3（Ansamitocin P-3，AP3）是一种小分子安莎类抗生素，具有抗肿瘤、抗结核杆菌及抗细菌等多种药理活性。其组分包括P-0、P-1、P-2、P-3、P-3'、P-4和P-4'，其中以安丝菌素P-3为主要合成产物。该化合物通过阻碍微管形成从而阻止细胞的有丝分裂，导致细胞死亡，在体外及荷瘤动物中表现出显著的抗肿瘤作用。

制备方法

一种安丝菌素P-3的提取与分离纯化方法，具体步骤如下：

1. 将发酵结束后的发酵液或固体发酵培养基用萃取溶剂进行萃取，得到萃取液。
2. 集中浓缩萃取液至无溶剂流出，得到粗品A，然后加入中性氧化铝，并用有机溶剂使其与粗品A混合均匀。
3. 将上述混合物旋蒸干燥成沙状。
4. 用有机溶剂震荡静置该干燥的沙状粗品A，取上清液。
5. 集中浓缩上清液并加入硅胶进行旋蒸至再次成沙状。通过柱层析法梯度洗脱得到安丝菌素P-3。

生物活性

安丝菌素P-3（Maytansinol isobutyrate，NSC292222，Antibiotic C 15003P3）是一种有效的微管蛋白聚合抑制剂，IC50为3.4 μM。

靶点

Maytansinoids

体外研究

• 5 μM 的安丝菌素P-3完全抑制牛脑分离的微管聚合。虽然高浓度80 μM时不会导致微管蛋白聚合，但16 μM的Ansamitocin p-3可以有效使聚合的微管蛋白发生解聚（IC50 = 3.8 μM）。
• 在培养细胞中加入Ansamitocin p-3，可阻止一定浓度双丁酰环腺苷3':5'-磷酸诱导AC细胞形态学从纤维上皮样细胞变为神经胶质瘤样细胞。此外，16 nM的Ansamitocin p-3处理导致A31 细胞良好的细胞质网络发生快速分散。
• 短期处理A31细胞或KB细胞，Ansamitocin p-3也抑制DNA合成。这些结果说明安丝菌素P-3通过与微管装配系统相互作用而起作用，导致有丝分裂纺锤体纤维的形成受抑制，最终导致细胞死亡。
• 该化合物在A-549、HT-29和MCF-7细胞中具有毒性作用，并且这种作用存在剂量依赖性。ED50分别为4×10。

体内研究

• 处理量大于1 µg的Ansamitocin p-3显著抑制白血病SN36生长，诱导P388 白血病细胞停滞在细胞分裂中期。
• 每天按25 µg/kg剂量处理携带腹腔注射B16恶性黑色素瘤的小鼠，显著延长其寿命，延长了130%。Ansamitocin p-3也显著延长携带Ehrlich 腹水癌、Sarcoma 180和P815肥大细胞瘤的小鼠的寿命，但仅微弱地延长携带腹水MOPC-104E骨髓瘤、白血病L1210及白血病C1498小鼠的寿命。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  安丝菌素 P 3 在 zinc trifluoromethanesulfonate 、 Lithium-tri-methoxy-alanat 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 N-deacetyl maytansine
  参考文献：
  名称：

  一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用

  摘要：

  本发明公开了一种如式I所示的美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物；其可作为杂质标准品，用于美登素DM1的杂质研究，来建立美登素DM1质量控制的分析方法，以及选择合适方法有效去除该类杂质；有助于提高美登素DM1乃至ADC药物的质量和临床应用的安全性和有效性。本发明还提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物的制备方法及其中间体。

  公开号：

  CN111978332A
• 作为产物：
  描述：

  异丁酸酐 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 4.75h， 生成 安丝菌素 P 3
  参考文献：
  名称：

  Method for the preparation of maytansinoid esters

  摘要：

  描述了用于制备和纯化美坦西酯类化合物的改进过程，特别是含有硫醇和二硫键的美坦西酯类化合物。在一个方面，该过程包括制备美坦西酯类化合物的过程，其中包括形成美坦西醇或带有游离C-3羟基的美坦西酯类化合物的阴离子，并将该阴离子与活化的羧基化合物反应，从而产生美坦西酯类化合物。

  公开号：

  US20060167245A1

文献信息

• [EN] PREPARATION OF MAYTANSINOID ESTERS<br/>[FR] PRÉPARATION D'ESTERS DE MAYTANSINOÏDE
  申请人：BIO THERA SOLUTIONS LTD

  公开号：WO2014094354A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  Provided are efficient methods for direct coupling of a maytansinoid with a carboxylic acid to prepare a maytansinoid C-3 ester in high yield using a rare earth metal-based or trifluoromethanesulfonate-based Lewis acid catalyst and a base together with a coupling reagent. Also provided are compositions used in such methods.

  提供了一种高效的方法，用稀土金属基或三氟甲磺酸盐基的路易斯酸催化剂和碱以及偶联试剂直接偶联马坦西酮与羧酸，以高收率制备马坦西酮C-3酯。还提供了在这种方法中使用的组合物。
• A highly potent maytansinoid analogue and its use as a cytotoxic therapeutic agent in gold nanoparticles for the treatment of hepatocellular carcinoma
  作者：John Porter、Yao Ding、Sarah J.M. Hale、Richard D. Perrins、Angela Robinson、Michael P. Mazanetz、Yubo Wu、Yinping Ma、Kelly Conlon、Tom Coulter

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127634

  日期：2020.12

  drug delivery agents with the potential to deliver chemotherapeutic agents to tumour sites. The highly cytotoxic maytansinoid tubulin inhibitor DM1 has been attached to gold nanoparticles and shows tumour growth inhibition in mouse models of hepatocellular carcinoma. Attempting to improve the stability of the gold-cytotoxin bond led to the design and synthesis of novel maytansinoids with improved potency

  金纳米颗粒是有前途的药物递送剂，具有将化学治疗剂递送到肿瘤部位的潜力。具有高度细胞毒性的美登木素生物碱微管蛋白抑制剂DM1已附着在金纳米颗粒上，在肝细胞癌的小鼠模型中显示出肿瘤生长抑制作用。试图改善金-细胞毒素键的稳定性导致了新的美登木素生物碱的设计和合成，与DM1类似物相比，该美登木素生物碱在细胞生存力测定中具有更高的效力，并且在体内具有更高的耐受性。这些新颖的美登素也可以在其他药物递送方法中具有应用，例如作为抗体药物缀合物的细胞毒性成分。
• PREPARATION OF MAYTANSINOID ESTERS
  申请人：BIO-THERA SOLUTIONS, LTD., CO.

  公开号：US20140179917A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  Provided are efficient methods for direct coupling of a maytansinoid with a carboxylic acid to prepare a maytansinoid C-3 ester in high yield using a rare earth metal-based or trifluoromethanesulfonate-based Lewis acid catalyst and a base together with a coupling reagent. Also provided are compositions used in such methods.

  提供了一种高效的方法，用于将马坦西酮与羧酸直接偶联，以制备高产率的马坦西酮C-3酯，使用基于稀土金属或三氟甲磺酸盐的路易斯酸催化剂和碱以及偶联试剂。还提供了在这种方法中使用的组合物。
• Isolation, chemical characterization and structure of ansamitocin, a new antitumor ansamycin antibiotic
  作者：Mitsuko Asai、Eiji Mizuta、Motowo Izawa、Konomi Haibara、Toyokazu Kishi

  DOI：10.1016/s0040-4020(01)93726-3

  日期：1979.1

  In this paper we report the isolation, chemical characterization and structural elucidation of Ansamitocin, a new antitumor antibiotic obtained from Nocardia No. C-15003 (N-1). Ansamitocin P-3, P-3' and P-4 with molecular formulae C32H43ClN2O9, C32H43ClN2O9 and C33H45ClN2O9, respectively, were identified as novel antibiotics. Their UV spectra resemble that of maytansine obtained from a plant source

  在本文中，我们报道了从Nocardia No. C-15003（N-1）获得的新型抗肿瘤抗生素Ansamitocin的分离，化学表征和结构解析。具有分子式C 32 H 43 ClN 2 O 9，C 32 H 43 ClN 2 O 9和C 33 H 45 ClN 2 O 9的Ansamitocin P-3，P-3'和P-4分别被鉴定为新型抗生素。它们的紫外光谱类似于从植物来源获得的美登素。P-3的PMR光谱分析和自旋去偶联研究表明，其骨架结构与美登素相同。每种抗生素的还原裂解得到美登醇（P-0）。P-3，P-3'和P-4的碱水解分别得到异丁酸，丁酸和异戊酸。推断P-3，P-3'和P-4分别是C-3处美登醇的异丁酸酯，丁酸酯和异戊酸酯。同样的菌株也产生了抗肿瘤植物产物蛋黄素及其半合成衍生物丙酸美登醇。
• Uses of immunoconjugates targeting CD138
  申请人：Osterroth Frank

  公开号：US09289509B2

  公开（公告）日：2016-03-22

  Disclosed are methods and treatment regimes that include the administration of immunconjugates targeting CD138 to combat diseases. The immunoconjugate is either used as the sole active ingredient, as part of a treatment regime or as part of an anticancer combination.

  揭示了一种方法和治疗方案，其中包括给予靶向CD138的免疫结合物以对抗疾病。该免疫结合物可以作为唯一的活性成分使用，作为治疗方案的一部分，或作为抗癌组合的一部分。