瑞他霉素 | 857402-23-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 瑞他霉素
• 中文别名: HSP90抑制剂；18,21-二脱氢-17-脱甲氧基-18,21-二脱氧-18,21-二羟基-17-(2-丙烯基氨基)格尔德霉素
• 英文名称: (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)‐19‐(allylamino)‐13,20,22‐trihydroxy‐8,14‐dimethoxy‐4,10,12,16‐tetramethyl‐3‐oxo‐2‐azabicyclo[1 6.3.1]docosa‐1(22),4,6,10,18,20‐hexaen‐9‐yl carbamate
• 英文别名: 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone；retaspimycin；17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone；IPI‐504；17AAGH2；17-allylamino-17-demethoxy-18, 21-dihydrogeldanamycin；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13,20,22-trihydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3-oxo-19-(prop-2-enylamino)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18(22),19-hexaen-9-yl] carbamate
• CAS: 857402-23-4
• 化学式: C₃₁H₄₅N₃O₈
• 分子量: 587.714
• InChiKey: OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N

物化性质

• 沸点：
  800.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  173
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞他霉素 、 三光气 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin hydroquinone carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANALOGS OF BENZOQUINONE-CONTAINING ANSAMYCINS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] ANALOGUES D'ANSAMYCINES CONTENANT DE LA BENZOQUINONE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  本发明提供了含苯醌的ansamycins的类似物及其用于治疗和调节与过度增殖相关的疾病，如癌症（公式（I）和（IV））。本发明提供了含苯醌的ansamycins的类似物，其中苯醌被还原为氢醌，并通过与适当酸反应而被困，最好是增加所得（17）-氨基氢醌ansamycin类似物的溶解性和空气稳定性的酸。

  公开号：

  WO2005063714A1
• 作为产物：
  描述：

  替拉替尼 在 recombinant human quinone oxidoreductase 1 、 还原型辅酶Ⅰ 、 bovine serum albumin 作用下， 反应 0.17h， 生成 瑞他霉素
  参考文献：
  名称：

  A Mechanistic and Structural Analysis of the Inhibition of the 90-kDa Heat Shock Protein by the Benzoquinone and Hydroquinone Ansamycins

  摘要：

  苯醌类ansamycins抑制90-kDa热休克蛋白（Hsp90）的ATP酶活性，从而破坏了许多参与肿瘤发生的客户蛋白的功能。在这项研究中，我们考察了 NAD(P)H:quinone 氧化还原酶 1 (NQO1) 在苯醌ansamycins 的反式和顺式酰胺异构体代谢中的作用及其抑制 Hsp90 的机制。在 NQO1 存在和不存在的情况下，考察了一系列苯醌ansamycins 对纯化的人 Hsp90 的抑制作用，并测定了它们在 NQO1 介导下的相对还原率。基于计算的分子对接模拟表明，NQO1 活性位点可以容纳苯醌ansamycins 的反式（而非顺式）酰胺异构体，并且结合能的排序与使用纯化的人类 NQO1 的相对还原率相关。最近的报告对苯醌ansamycins在抑制Hsp90过程中的反式-顺式异构化提出了争议。以前的计算研究使用封闭的或共晶的 Hsp90 结构来尝试探索这一异构化步骤；然而，我们已经成功地将苯醌ansamycins 的反式和顺式酰胺异构体对接到开放的 Hsp90 结构中。这些研究结果表明，与母体醌类化合物相比，反式和顺式苯醌氨酰胺异构体与 Hsp90 的结合亲和力都有所提高。我们的数据支持这样一种机制，即苯醌氨酪酸的反式而非顺式酰胺形式通过 NQO1 代谢为对苯二酚氨酪酸，而 Hsp90 介导的反式-顺式异构体通过同分异构在随后的 Hsp90 抑制中发挥重要作用。

  DOI：

  10.1124/mol.110.070086

文献信息

• [EN] GELDANAMYCIN AND DERIVATIVES INHIBIT CANCER INVASION AND IDENTIFY NOVEL TARGETS<br/>[FR] GELDANAMYCINE ET SES DERIVES POUVANT INHIBER UNE PROLIFERATION CANCEREUSE ET IDENTIFIER DE NOUVELLES CIBLES
  申请人：VAN ANDEL RES INST

  公开号：WO2005095347A1

  公开（公告）日：2005-10-13

  Geldanamycin derivatives that block the uPA-plasmin network and inhibit growth and invasion by glioblastoma cells and other tumors at femtomolar concentrations are potentially highly active anti-cancer drugs. GA and various 17-amino-17-demethoxygelddanamycin derivatives are disclosed that block HGF/SF-mediated Met tyrosine kinase receptor-dependent uPA activation at fM levels. Other ansamycins (macbecins I and II), GA derivatives, and radicicol required concentrations several logs higher (≥nM) to achieve such inhibition. The inhibitory activity of tested compounds was discordant with the known ability of drugs of this class to bind to hsp90, indicating the existence of a novel target(s) for HGF/SF -mediated events in tumor development. Methods of using such compounds to inhibit cancer cell activities and to treat tumors are disclosed. Such treatment with low doses of these highly active compounds provide an option for treating various Met-expressing tumors, in particular invasive brain cancers, either alone or in combination with conventional surgery, chemotherapy, or radiotherapy.

  盖尔达霉素衍生物可以在飞托摩尔浓度下阻断uPA-纤溶酶网络，抑制胶质母细胞瘤细胞和其他肿瘤的生长和侵袭，潜在地是高活性的抗癌药物。已披露了盖尔达霉素（GA）和各种17-氨基-17-去甲氧基盖尔达霉素衍生物，可以在飞托摩尔水平下阻断HGF/SF介导的Met酪氨酸激酶受体依赖的uPA激活。其他吖丝霉素类化合物（马克贝辛I和II）、盖尔达霉素衍生物和雷地可（radicicol）需要更高几个数量级（≥nM）的浓度才能实现这种抑制作用。经测试的化合物的抑制活性与该类药物已知结合到hsp90的能力不符，表明存在一种新的靶标，用于抑制HGF/SF介导的肿瘤发展事件。公开了使用这类化合物来抑制癌细胞活动和治疗肿瘤的方法。用这些高活性化合物的低剂量进行治疗为治疗各种表达Met的肿瘤提供了一种选择，特别是侵袭性脑癌，可以单独使用或与常规手术、化疗或放疗结合使用。
• Hydroquinone Ansamycin Formulations
  申请人：Wright James L.

  公开号：US20080255080A1

  公开（公告）日：2008-10-16

  Pharmaceutical compositions of hydroquinone geldanamycin analogs, and uses of such compositions, are provided.

  提供了羟基喹啉格氨环素类似物的药物组合物，以及这种组合物的用途。
• Macrolactams by engineered biosynthesis
  申请人：Ashley Gary W.

  公开号：US20080188450A1

  公开（公告）日：2008-08-07

  Macrolactams are made by feeding aromatic amino acids as replacement starter units to a mutant strain of the geldanamycin-producing microorganism Streptomyces hygroscopicus var. geldanus NRRL 3602, wherein the gene cluster encoding enzymes for the biosynthesis of the natural starter unit 3-amino-5-hydroxybenzoic acid has been deleted.

  大环内酰胺是通过将芳香族氨基酸作为替代起始单元供应给生产格尔达霉素的微生物链霉菌属湿生链霉菌格尔达努斯NRRL 3602的突变菌株制备的，其中编码天然起始单元3-氨基-5-羟基苯甲酸生物合成酶的基因簇已被删除。
• [EN] ANSAMYCIN HYDROQUINONE COMPOSITIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS D'ANSAMYCINE HYDROQUINONE
  申请人：INFINITY DISCOVERY INC

  公开号：WO2010045442A1

  公开（公告）日：2010-04-22

  Aspects of the present invention provide compositions comprising a sulfur containing compound and a compound of the formula (I); and also provide methods of their preparation and use.

  本发明的方面提供了一种包含含硫化合物和式(I)化合物的组合物，以及它们的制备和使用方法。
• Hsp90 inhibitors, methods of making and uses therefor
  申请人：Ross David

  公开号：US20060205705A1

  公开（公告）日：2006-09-14

  The invention provides purified 18,21-didehydro-18,21-dideoxo-18,21-dihydroxy-geldanamycin derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and prodrugs thereof that are potent Hsp90 binding agents that are useful for the treatment and/or the amelioration of symptoms of cancer and other proliferative tissue disorders.

  本发明提供了纯化的18,21-二去氢-18,21-二去氧-18,21-二羟基-格尔达霉素衍生物、其药学上可接受的盐和前药，这些衍生物是强效的Hsp90结合剂，可用于治疗和/或缓解癌症和其他增生性组织疾病的症状。