洛普替尼 | 1802220-02-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 洛普替尼
• 英文名称: repotrectinib
• 英文别名: TPX-0005；(7S,13R)-11-fluoro-7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazacyclotridecin-4(5H)-one；ROPOTRECTINIB；Repotrectinib；(3R,11S)-6-fluoro-3,11-dimethyl-10-oxa-2,13,17,18,21-pentazatetracyclo[13.5.2.04,9.018,22]docosa-1(21),4(9),5,7,15(22),16,19-heptaen-14-one
• CAS: 1802220-02-5
• 化学式: C₁₈H₁₈FN₅O₂
• mdl: MFCD31544350
• 分子量: 355.372
• InChiKey: FIKPXCOQUIZNHB-WDEREUQCSA-N

物化性质

• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:35.0(最大浓度 mg/mL);98.5(最大浓度 mM)乙醇:10.0(最大浓度 mg/mL);28.1(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  80.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

洛普替尼（TPX-0005）是由崔景荣博士创办的TP Therapeutics公司研发的一种第四代ALK抑制剂，它也是一种广谱的ALK、ROS1和TRK抑制剂。主要针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R 和 TRKA G595R 等突变。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。

目前，TPX-0005正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段，在携带ALK、ROS1或NTRK 1-3重排突变晚期实体瘤患者的群体中评估其安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

产品特点

TPX-0005拥有一个紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂的分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体包括：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路激活以及上皮间充质转化等。

TPX-0005紧凑的小分子结构使其在ATP内部与中心结合位点结合，从而避免了ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻。此外，由于其较小的分子量，TPX-0005很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障的能力。

主要作用

根据TP Therapeutics公司公布的数据，TPX-0005不仅对多种无突变的激酶具有选择性抑制作用，还强效地抑制WTALK (IC50 1.01 nM)和突变ALKs（包括ALK G1202R [IC50 1.26 nM] 和 ALK L1196M [IC50 1.08 nM]）。TPX-0005也已经证实对ROS1激酶 (ROS1 WT 0.07 nM和 ROS1 G2032R 0.456 nM) 和TRK家族（TRKA 0.826 nM，TRKB 0.052 nM和TRKC 0.096 nM）具有更强的抑制作用。此外，TPX-0005还对NIH3T3 LMNA-TRKA G595R 细胞中的LMNA-TRKA G595R (IC50 <1 nM) 的磷酸化作用和SRC substrate paxillin (IC50 107 nM) 有抑制作用。

生物活性

Repotrectinib（TPX-0005）是一种新型的ALK/ROS1/TRK抑制剂，对WT ALK、ALK(G1202R)、ALK(L1196M) 的 IC50 分别为 1.26 nM、1.08 nM 和 1.26 nM。它不仅是一种具有口服活性的ATP竞争性抑制剂，还能够有效抑制重组激酶及其临床耐药突变体，并在多种人类癌细胞系和工程类稳定表达致癌基因或其突变体的细胞系中发挥其抗增殖活性。

体外研究

TPX-0005不仅能够在亚纳摩尔或纳米级别的浓度下有效抑制野生型和大部分ALK突变体，还能够通过抑制SRC在携带致瘤性ALK、ROS1 和 TRKC 融合肿瘤的细胞系中发挥抗增殖活性。此外，在伤口愈合实验中，TPX-0005能够显著抑制H2228 细胞的迁移。

体内研究

在患者来源的移植瘤模型中，TPX-0005能够引起具有致瘤性ALK、ROS1 和 TRKC 融合的肿瘤显著消退。此外，在一系列小鼠移植瘤模型中，TPX-0005不仅在含有野生型致癌基因的肿瘤中表现出显著的抗肿瘤活性，还在含有溶剂前沿突变致癌基因的肿瘤中也发挥其效力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  洛普替尼 在 五氯化磷 、 盐酸羟胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 8.0h， 以20 mg的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途

  摘要：

  本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，及其在制备用来治疗ALK介导的疾病的药物中的用途

  公开号：

  CN110950889B
• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氟苯腈 在 盐酸 、 1,2-bis((2R,5R)-2,5-dimethylphospholano)benzene(cyclooctadiene)rhodium(I)tetrafluoroborate 、 五氟苯基二苯基磷酸酯 、 水 、 氢气 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， -78.0~120.0 ℃ 、620.54 kPa 条件下， 反应 60.0h， 生成 洛普替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] DIARYL MACROCYCLE POLYMORPH
  [FR] POLYMORPHE DE MACROCYCLE DE DIARYLE

  摘要：

  这项披露涉及对(7S,13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧三唑环三十四(5H)-酮的多型体，这些多型体在哺乳动物中治疗疾病（如癌症）方面是有用的。这项披露还涉及包括这些多型体的组合物，以及在哺乳动物中（尤其是人类）治疗疾病（如癌症）中使用这些组合物的方法。

  公开号：

  WO2017007759A1

文献信息

• MACROLIDE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3974434A1

  公开（公告）日：2022-03-30

  Provided are a macrolide derivative represented by formula (I), a preparation method thereof, and an application of the macrolide derivative as an inhibitor of one or more protein kinases of TRK, ALK and ROS1,

  提供了一种由化学式(I)表示的大环内酯衍生物，其制备方法以及将该大环内酯衍生物作为TRK、ALK和ROS1蛋白激酶的抑制剂的应用。
• [EN] CHIRAL DIARYL MACROCYCLES AND USES THEREOF<br/>[FR] MACROCYCLES DIARYLES CHIRAUX ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：TP THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017015367A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  This disclosure relates to the use of certain diaryl macrocycle compounds, specifically (7S13R)-11-fluoro-7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazacyclotridecin-4(5H)-one in the treatment of disease in mammals. This disclosure also relates to compositions including such compounds, and to methods of using such compositions in the treatment of diseases in mammals, especially in humans.

  本公开涉及使用某些二芳基大环化合物，特别是(7S13R)-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯吡唑[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂环十三烷-4(5H)-酮治疗哺乳动物的疾病。本公开还涉及包括这种化合物的组合物，以及使用这种组合物治疗哺乳动物（尤其是人类）疾病的方法。
• 大环化合物
  申请人：焦玉奇

  公开号：CN110577549A

  公开（公告）日：2019-12-17

  公开了式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，制备式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的方法，含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物以及式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的用途：其中R1和R2如本公开所定义。
• Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
  申请人：TP THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US09714258B2

  公开（公告）日：2017-07-25

  The present invention relates to certain diaryl macrocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them, including methods for treating cancer, pain, neurological diseases, autoimmune diseases, and inflammation.

  本发明涉及某些二芳基大环化合物，含有它们的药物组合物，以及使用它们的方法，包括治疗癌症、疼痛、神经系统疾病、自身免疫性疾病和炎症的方法。
• DIARYL MACROCYCLE POLYMORPH
  申请人：TP THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US20180194777A1

  公开（公告）日：2018-07-12

  This disclosure relates to polymorphs of (7S,13R)-11-fluoro-7,13-dimethyl-6,7,13,14-tetrahydro-1,15-ethenopyrazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazacyclotridecin-4(5H)-one that are useful in the treatment of disease, such as cancer, in mammals. This disclosure also relates to compositions including such polymorphs, and to methods of using such compositions in the treatment of diseases, such as cancer, in mammals, especially in humans.

  本公开涉及（7S，13R）-11-氟-7,13-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯吡唑[4,3-f] [1,4,8,10]苯并噁唑环十三烷-4（5H）-酮的多晶形式，其在哺乳动物中治疗疾病（如癌症）方面有用。本公开还涉及包括这种多晶形式的组合物，并涉及使用这种组合物在哺乳动物中（特别是人类）治疗疾病（如癌症）的方法。