(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-21-(4-fluorophenyl)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3. 1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate | 1427296-93-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-21-(4-fluorophenyl)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3. 1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate
• 英文别名: 19-(4-fluorophenyl)geldanamycin；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-21-(4-fluorophenyl)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• CAS: 1427296-93-2
• 化学式: C₃₅H₄₃FN₂O₉
• 分子量: 654.733
• InChiKey: DLNCLBNYTITOTN-RKSZWEGNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  164
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-21-(4-fluorophenyl)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3. 1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate 、 N,N-二甲基乙二胺 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以75%的产率得到(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(2-(dimethylamino)ethylam)-21-(4-fluorophenyl)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 19-substituted geldanamycins with altered conformations and their binding to heat shock protein Hsp90

  摘要：

  苯醌类的安赛蜜（geldanamycin）及其衍生物是热休克蛋白Hsp90的抑制剂，Hsp90是癌症和神经退行性疾病中新兴的治疗靶点。然而，这些化合物对正常细胞的毒性被归因于它们与醇类亲核试剂在醌的19位点反应。我们推测，封闭该位置将减轻毒性，同时也可能促使反式酰胺基团转变为蛋白质结合所需的顺式结构。在这里，我们报告了这种19取代化合物的高效合成及我们假设的实现。蛋白质晶体学表明，新化合物与Hsp90结合时，确实呈现出顺式酰胺构象。对细胞中Hsp90抑制的研究展示了Hsp90抑制剂的分子特征：在人体乳腺癌和多巴胺能神经细胞中，客户蛋白减少，其他热休克蛋白相应增加，显示出它们在癌症或神经退行性疾病治疗中的潜力。热休克蛋白Hsp90是癌症和神经退行性药物的潜在靶点。在这里，化学合成将在天然抑制剂安赛蜜的19位引入取代基，显示出减轻毒性，并促使所需的蛋白质结合顺式构象的有利转变。

  DOI：

  10.1038/nchem.1596
• 作为产物：
  描述：

  格尔德霉素 在 吡啶 、 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 copper(l) iodide 、 三苯胂 、 碘 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-21-(4-fluorophenyl)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3. 1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate
  参考文献：
  名称：

  新型格尔德霉素衍生物的合成

  摘要：

  当用作热休克蛋白-90抑制剂分子治疗剂时，与苯并醌安沙霉素的格尔德霉素家族相关的毒性可通过在19位上取代来改善。所得的19-取代的衍生物具有更大的潜力，可用于肿瘤临床试验和其他医学目的，例如神经退行性疾病的治疗。通过各种合成方法克服了与这些分子的敏感性和复杂性相关的障碍，本文报道了使用优化的Stille和Suzuki偶联反应合成一系列19-取代的格尔德霉素衍生物。其他化合物可通过以下途径获得 铜介导的偶联和亲核加成反应由于与先前在临床上评估的19种未取代对应物相比，以前针对此类底物观察到的毒性显着降低，因此这些新化合物具有重要的医学意义。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2021.131927

文献信息

• HSP90 INHIBITORS WITH MODIFIED TOXICITY
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO a body corporate

  公开号：US20140315845A1

  公开（公告）日：2014-10-23

  The invention provides 19-substituted geldanamycin derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof that are potent Hsp90 binding agents useful for the treatment of, and/or the amelioration of symptoms of, cancer or neurodegenerative disorders.

  该发明提供了19-取代基格达纳霉素衍生物及其药学上可接受的盐，它们是强效的Hsp90结合剂，可用于治疗和/或缓解癌症或神经退行性疾病的症状。
• US9603829B2
  申请人：——

  公开号：US9603829B2

  公开（公告）日：2017-03-28