美登素 | 139504-50-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 美登素
• 中文别名: 美登素DM1
• 英文名称: DM1
• 英文别名: mertansine；N^2'-deacetyl-N^2'-(3-mercapto-1-oxopropyl)maytansine；maytansinoid DM1；[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] (2S)-2-[methyl(3-sulfanylpropanoyl)amino]propanoate
• CAS: 139504-50-0
• 化学式: C₃₅H₄₈ClN₃O₁₀S
• 分子量: 738.299
• InChiKey: ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-192℃ (decomposition)
• 沸点：
  937.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:60.0(最大浓度 mg/mL);81.26(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  8,6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P280,P303+P361+P353,P304+P340+P310,P305+P351+P338+P310,P308+P313
• 危险品运输编号：
  2923
• 危险性描述：
  H302,H311,H314,H340,H350
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

美登素DM1是一种微管蛋白抑制剂，能在微管的末端结合并抑制微管的动态性。它也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱，用于克服与美登素相关的全身毒性，并增强肿瘤特异性递送。

理化性质

常温常压下，美登素为固体，能溶解于乙酸乙酯、二氯甲烷以及醇类溶剂等常见有机溶剂。但在醚类溶剂和水中溶解性较差。

用途

美登素DM1是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗与小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中约有25%-30%的HER2过度表达病例，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。美登素DM1主要用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。

它也是一种细胞毒素，作为抗体-药物偶联物（ADC）中的细胞毒性成分。

制备方法

制备过程需在氩气保护下，在室温搅拌条件下进行。首先用含乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸钾缓冲液处理二硫苏糖醇溶液，并通过HPLC监测反应进程，约三小时内完成。将乙酰基保护的美登素溶于乙酸乙酯和甲醇的混合液中，随后加入pH为6.0的EDTA磷酸钾缓冲液。反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，合并有机层并用盐水洗涤。再使用硫酸钠干燥有机层后过滤除去干燥剂。所得滤液在真空下浓缩得到含硫醇的美登素粗品残余物，最后通过制备型HPLC对粗残渣进行分离纯化即可获得目标产物分子美登素。

生物活性

Mertansine（DM1）是微管蛋白抑制剂，也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱，用于克服与美登素相关的全身毒性，并增强肿瘤特异性递送。它可以连接到单克隆抗体上形成抗体偶联药物(ADC)。

靶点

• Maytansinoids

---

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  美登素 以 水 为溶剂， 反应 20.0h， 以120 mg的产率得到N^2'-deacetyl-N^2'-(3-mercapto-1-oxopropyl)maytansine dimer
  参考文献：
  名称：

  一种美登素DM1聚合物的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种美登素DM1聚合物的制备方法。本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将DM1进行如下所示氧化反应，得如式I所示化合物，所述溶剂为酰胺类溶剂、或酰胺类溶剂和水的混合溶剂。本发明公开的化合物I的制备方法工艺简单、易操作、产率高且成本低。

  公开号：

  CN112830937A
• 作为产物：
  描述：

  安丝菌素 P 3 在 L-1,4-二硫代苏糖醇 、 zinc trifluoromethanesulfonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 Lithium-tri-methoxy-alanat 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 美登素
  参考文献：
  名称：

  一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用

  摘要：

  本发明公开了一种如式I所示的美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物；其可作为杂质标准品，用于美登素DM1的杂质研究，来建立美登素DM1质量控制的分析方法，以及选择合适方法有效去除该类杂质；有助于提高美登素DM1乃至ADC药物的质量和临床应用的安全性和有效性。本发明还提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物的制备方法及其中间体。

  公开号：

  CN111978332A

文献信息

• ANTI-B7-H3 ANTIBODIES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20170355769A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  The invention relates to B7 homology 3 protein (B7-H3) antibodies and antibody drug conjugates (ADCs), including compositions and methods of using said antibodies and ADCs.

  这项发明涉及B7同源物3蛋白（B7-H3）抗体和抗体药物结合物（ADCs），包括使用所述抗体和ADCs的组合物和方法。
• [EN] TARGETED CONJUGATES AND PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS CIBLÉS, PARTICULES ET PRÉPARATIONS ASSOCIÉES
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017003940A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  Nanoparticles and microparticles, and pharmaceutical formulations thereof, containing conjugates of an active agent such as maytansinoid attached to a targeting moiety, such as a somatostatin receptor binding moiety, via a linker have been designed. Such nanoparticles and microparticles can provide improved temporospatial delivery of the active agent and/or improved biodistribution. Methods of making the conjugates, the particles, and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided.

  纳米颗粒和微粒，以及其中含有活性药物的共轭物，例如连接到靶向基团（如生长抑素受体结合基团）的马替南素的共轭物已经被设计出来。这种纳米颗粒和微粒可以提供改善活性药物的时间空间传递和/或改善生物分布。提供了制备这些共轭物、颗粒和制剂的方法。提供了将这些制剂用于需要的受试者的方法。
• [EN] HINDERED DISULFIDE DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS MÉDICAMENTEUX À PONT DISULFURE ENCOMBRÉ
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2017064675A1

  公开（公告）日：2017-04-20

  The invention relates generally to disulfide drug conjugates wherein a linker comprising a sulfur-bearing carbon atom substituted with at least one hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl is conjugated by a disulfide bond to a cysteine sulfur atom of a targeting carrier, and wherein the linker is further conjugated to a drug moiety. The invention further relates to activated linker-drug conjugates suitable for conjugation to a targeting carrier by a disulfide bond. The invention further relates to methods for preparing hindered disulfide drug conjugates.

  该发明一般涉及二硫键药物偶联物，其中含有至少一个被至少一个碳氢化合物或取代碳氢化合物所取代的含硫碳原子的连接剂通过二硫键与靶向载体的半胱氨酸硫原子偶联，并且连接剂进一步与药物部分偶联。该发明进一步涉及适合通过二硫键与靶向载体偶联的活化连接剂-药物偶联物。该发明还进一步涉及制备受阻二硫键药物偶联物的方法。
• [EN] COMPOUNDS FOR TREATING CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS PERMETTANT DE TRAITER LE CANCER
  申请人：BICYCLERD LTD

  公开号：WO2018127699A1

  公开（公告）日：2018-07-12

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用方法。
• Covalent Linkers in Antibody-Drug Conjugates and Methods of Making and Using the Same
  申请人：RC Biotechnologies, Inc.

  公开号：US20180055948A1

  公开（公告）日：2018-03-01

  The present invention provides novel and advantageous compositions having a linker capable of covalently coupling one or more free thiols of an antibody. Specifically, provided herein are the molecular structures, synthetic pathways, coupling mechanisms, and applications thereof as used in an antibody-drug conjugate (ADC).

  本发明提供了一种新颖且有益的组合物，其具有能够共价耦合抗体的一个或多个自由巯基的连接剂。具体来说，本文提供了分子结构、合成途径、耦合机制以及在抗体药物结合物（ADC）中使用的应用。