替拉替尼 | 75747-14-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 替拉替尼
• 中文别名: 阿螺旋霉素盐酸盐；17-去甲氧基-17-烯丙基氨基格尔德霉素；格尔德霉素(17-AAG)；17-烯丙氨基格尔德霉素
• 英文名称: 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
• 英文别名: tanespimycin；17-AAG；17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin；17-allylaminogeldanamycin；17-demethoxy-17-allylaminogeldanamycin；[3H]-17-AAG；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-19-(prop-2-enylamino)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• CAS: 75747-14-7
• 化学式: C₃₁H₄₃N₃O₈
• 分子量: 585.698
• InChiKey: AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N

物化性质

• 熔点：
  201-203°C
• 沸点：
  797.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21
• 闪点：
  >110°(230°F)
• 溶解度：
  可溶于DMSO
• 稳定性/保质期：

  在指定条件下稳定，远离氧化物。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  166
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S24/25,S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29419090
• RTECS号：
  LX8932000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在密封容器中，并置于阴凉、干燥处。适宜保存温度为-20 ºC。

制备方法与用途

替拉替尼（17-AAG，CP127374，NSC-330507，KOS 953）是一种有效的HSP90抑制剂，在无细胞试验中的IC50为5 nM。与来自肿瘤细胞的HSP90相比，它对正常细胞中HSP90的结合亲和力低100倍。替拉替尼（17-AAG）能够诱导细胞凋亡、坏死、自噬及线粒体自噬。

用途

• 17-AAG是热休克蛋白90 (HSP90)的有效抑制剂，毒性比格尔德那霉素小。
• 它能诱导细胞凋亡并显示抗肿瘤作用。
• 17-AAG可抑制N-ras、Ki-ras、c-Akt和p185erB2等致癌蛋白的活性。

体外研究 17-AAG是格尔德霉素的类似物，对源自过表达HER-2的癌细胞（BT474, N87, SKOV3 和 SKBR3）或BT474乳腺癌细胞的HSP90结合亲和力高100倍以上，IC50值为5-6 nM。17-AAG导致HER2、HER3、Akt以及野生型和突变型雄激素受体（AR）降解，从而抑制前列腺癌细胞如LNCaP、LAPC-4的RB依赖性G1生长停滞，DU-145和PC-3的IC50值为25-45 nM。除了诱导野生型BCR-ABL转化的Ba/F3细胞凋亡（IC50为5.2μM），17-AAG还具有诱导对甲磺酸伊马替尼耐药的T315I和E255K BCR-转化的细胞凋亡的能力。通过诱导野生型BCR-ABL蛋白和突变体的降解，IC50值分别为2.3μM和1.0μM的ABL突变体。

生物活性 Tanespimycin (17-AAG, CP127374, NSC-330507, KOS 953) 是一种有效的HSP90抑制剂，在无细胞试验中IC50为5 nM。它作用于来自肿瘤细胞的HSP90比作用于正常细胞中的结合亲和力高100倍。Tanespimycin (17-AAG)可诱导细胞凋亡、坏死、自噬及线粒体自噬。

靶点

Target	Value
HSP90	5 nM

体内研究 在携带3T3-src、B16或CT26移植瘤的裸鼠中，17-AAG与HSP90结合具有高亲和力（IC50为8-35 nM），而在正常组织中的IC50值为200-600 nM。以约50 mg/kg剂量处理时，17-AAG显著降低AR、HER2、HER3 和 Akt的表达达50%以上，并导致雄激素依赖型 (CWR22)和非依赖型(CWR22R 和 CWRSA6) 前列腺移植瘤生长抑制率分别为67%、80%和 68%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替拉替尼 在 sodium dithionite 、 氢溴酸 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 1.0h， 以31%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS OF TREATING LIPOSARCOMA
  [FR] PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DU LIPOSARCOME

  摘要：

  本文提供了一种治疗脂肪肉瘤的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的Hsp90抑制剂。

  公开号：

  WO2010135426A1
• 作为产物：
  描述：

  丙烯胺 、 格尔德霉素 以 氯仿 为溶剂， 反应 18.0h， 以99%的产率得到替拉替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] GELDANAMYCIN AND DERIVATIVES INHIBIT CANCER INVASION AND IDENTIFY NOVEL TARGETS
  [FR] GELDANAMYCINE ET SES DERIVES POUVANT INHIBER UNE PROLIFERATION CANCEREUSE ET IDENTIFIER DE NOUVELLES CIBLES

  摘要：

  盖尔达霉素衍生物可以在飞托摩尔浓度下阻断uPA-纤溶酶网络，抑制胶质母细胞瘤细胞和其他肿瘤的生长和侵袭，潜在地是高活性的抗癌药物。已披露了盖尔达霉素（GA）和各种17-氨基-17-去甲氧基盖尔达霉素衍生物，可以在飞托摩尔水平下阻断HGF/SF介导的Met酪氨酸激酶受体依赖的uPA激活。其他吖丝霉素类化合物（马克贝辛I和II）、盖尔达霉素衍生物和雷地可（radicicol）需要更高几个数量级（≥nM）的浓度才能实现这种抑制作用。经测试的化合物的抑制活性与该类药物已知结合到hsp90的能力不符，表明存在一种新的靶标，用于抑制HGF/SF介导的肿瘤发展事件。公开了使用这类化合物来抑制癌细胞活动和治疗肿瘤的方法。用这些高活性化合物的低剂量进行治疗为治疗各种表达Met的肿瘤提供了一种选择，特别是侵袭性脑癌，可以单独使用或与常规手术、化疗或放疗结合使用。

  公开号：

  WO2005095347A1

文献信息

• HSP90 INHIBITING INDAZOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF
  申请人：Bertin Luc

  公开号：US20120010241A1

  公开（公告）日：2012-01-12

  The invention relates to novel products having formula (I), wherein: R4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I; Het represents a heterocycle optionally substituted by one or more R1 or R′1 radicals selected from H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, carboxy that is free or sterified with an alkyl radical, carboxamide, CO—NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH—CO-alkyl, sulfonamide, NH—SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, all of the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being optionally substituted; R being selected from the group comprising (A′), (B), (C), (D) and (F), wherein W1, W2, W3 represent independently CH or N, X represents O, S, NR2, C(O), S(O) or S(O)2; V represents H, Hal, —O—R2 or —NH—R2 with R2 representing H, alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally substituted; said products being in all isomer forms, as well as the salts and intended for use as drugs.

  本发明涉及具有公式(I)的新产品，其中：R4代表H，CH3，CH2 ，CF3，F，Cl，Br，I；Het代表一个杂环，可选地由一个或多个R1或R'1自由基取代，这些自由基选自H，卤素， ，硝基，腈基，烷基，羟基，巯基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，苯基烷氧基，烷基硫醚，游离或与烷基自由基酯化的羧基，羧酰胺，CO—NH(烷基)，CON(烷基)2，NH—CO-烷基，磺酰胺，NH—SO2-烷基，S(O)2-NH烷基，S(O2)-N(烷基)2，所有烷基，烷氧基和烷基硫醚自由基都是可选取代的；R选自包括(A′)，(B)，(C)，(D)和(F)的组，其中W1，W2，W3独立代表CH或N，X代表O，S，NR2，C(O)，S(O)或S(O)2；V代表H，Hal，—O—R2或—NH—R2，R2代表H，烷基，环烷基或杂环烷基，可选取代；所述产品为所有异构体形式，以及盐，用于作为药物使用。
• NOVEL HSP90 INHIBITORY CARBAZOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF
  申请人：RUXER Jean-Marie

  公开号：US20110166169A1

  公开（公告）日：2011-07-07

  The invention relates to the novel substances in Formula (I): wherein Het is a heterocycle optionally substituted by one or a plurality of radicals R1 or R′1; R is selected from the group comprising Formula (A′), (B), (C), (D), or (E), with R1 and/or R′1 selected from H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalcoxy, alkylhio, or carboxy that is free or esterified by an alkyl, carboxamide, CO—NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH—CO-alkyl, sulfonamide, NH—S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, or S(02)-N(alkyl)2 radical; all these radicals are optionally substituted; W1, W2, and W3 independently are CH or N; X is 0, S, NR2, C(O), S(O), or S(0)2; Z is optionally substituted H, Hal, -0-R2 or —NH—R2 with R2 being H, alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; and these substances are all isomeric forms and salts thereof, used as drugs.

  该发明涉及式（I）中的新物质：其中Het是一种杂环，可选择地由一个或多个基团R1或R′1取代；R从包括式（A′）、（B）、（C）、（D）或（E）的基团中选择，其中R1和/或R′1从H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基氧基、烷硫基或自由或被烷基、羧酰胺、CO—NH（烷基）、CON（烷基）2、NH—CO-烷基、磺酰胺、NH—S02-烷基、S(0)2-NH烷基或S(02)-N(烷基)2基团中选择；所有这些基团可选择地被取代；W1、W2和W3独立地是CH或N；X是0、S、NR2、C(O)、S(O)或S(0)2；Z是可选择地取代的H、卤素、-0-R2或—NH—R2，其中R2是H、烷基、环烷基或杂环烷基；这些物质都是同分异构体和其盐，用作药物。
• erbB-2 oncogene inhibition by geldanamycin derivatives: synthesis, mechanism of action, and structure-activity relationships
  作者：R. C. Schnur、M. L. Corman、R. J. Gallaschun、B. A. Cooper、M. F. Dee、J. L. Doty、M. L. Muzzi、C I. DiOrio、E. G. Barbacci

  DOI：10.1021/jm00019a011

  日期：1995.9

  in breast, ovarian, and gastric cancers. Naturally occurring benzoquinoid ansamycin antibiotics herbimycin A, geldanamycin (GDM), and dihydrogeldanamycin were found to potently deplete p185, the erbB-2 oncoprotein, in human breast cancer SKBR-3 cells in culture. Chemistry efforts to modify selectively the ansa ring of GDM afforded derivatives with greater potency in vitro and in vivo. Analogs demonstrated

  erbB-2癌基因的过度表达与乳腺癌，卵巢癌和胃癌的不良预后有关。人们发现，天然存在的苯并醌类安沙霉素抗生素除草霉素A，格尔德霉素（GDM）和二氢格尔德霉素会有效消耗培养的人乳腺癌SKBR-3细胞中的185 erbB-2癌蛋白p185。化学努力地选择性修饰GDM的ansa环，在体外和体内均提供了更高效能的衍生物。类似物证明，对带有人erbB-2转染的Fisher大鼠胚胎细胞的nu / nu裸鼠全身性给药后，在细胞培养物中和体内p185磷酸酪氨酸的抑制作用。ansa环中的官能团修饰是立体选择性和区域特异性的，无需保护策略。抗-erbB-2活性所需的基本官能团是7-氨基甲酸酯和2,3-双键。允许修改其他位置的官能团。描述了1-5、7-9、11、15和22取代的格尔德霉素的结构活性关系。
• Synthesis and anticancer activity of geldanamycin derivatives derived from biosynthetically generated metabolites
  作者：Kyeong Lee、Jung S. Ryu、Yinglan Jin、Woncheol Kim、Navneet Kaur、Sang J. Chung、Yong-Jin Jeon、Joon-Tae Park、Ji S. Bang、Hong S. Lee、Tae Y. Kim、Jung J. Lee、Young-Soo Hong

  DOI：10.1039/b713407j

  日期：——

  A new series of geldanamycin derivatives were synthesized using a semi-synthetic approach involving genetically engineered biosynthetic intermediates. These analogues were then evaluated for anti-proliferation activity in human cancer cell lines, SK-Br3 and SK-Ov3. Most of the synthesized compounds exhibited potent in vitro anti-proliferation activity toward both cell lines. Such compounds potently inhibited the expression of the Hsp90 client protein ErbB2.

  一种新系列的甘草酸胺衍生物采用半合成方法合成，涉及基因工程改造的生物合成中间体。这些类似物随后在人体癌细胞系SK-Br3和SK-Ov3中评估了抗增殖活性。大多数合成的化合物对这两个细胞系表现出强效的体外抗增殖活性。这些化合物有效抑制了Hsp90靶蛋白ErbB2的表达。
• Potent Cytotoxic C-11 Modified Geldanamycin Analogues
  作者：Zong-Qiang Tian、Zhan Wang、Karen S. MacMillan、Yiqing Zhou、Christopher W. Carreras、Thomas Mueller、David C. Myles、Yaoquan Liu

  DOI：10.1021/jm900098v

  日期：2009.5.28

  (GDM) with properties superior to those of 17-AAG, we synthesized C-11 modified derivatives of GDM including ethers, esters, carbazates, ketones, and oximes and measured their affinity for Hsp90 and their ability to inhibit growth of human cancer cells. In accordance with crystal structures reported for complexes of GDMs with Hsp90, bulky groups attached to C-11 interfered with Hsp90 binding while

  17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17-AAG）抑制Hsp90的活性，Hsp90是治疗癌症的重要靶标。为了鉴定性质优于17-AAG的格尔德霉素（GDM）类似物，我们合成了C-11修饰的GDM衍生物，包括醚，酯，氨基甲酸酯，酮和肟，并测量了它们对Hsp90的亲和力及其能力抑制人类癌细胞的生长。根据报道的GDM与Hsp90配合物的晶体结构，与C-11相连的庞大基团会干扰Hsp90的结合，而较小的基团（如11- O）-甲基允许Hsp90结合。另外，这些类似物还显示出对人癌细胞系的体外细胞毒性。17-AAG的11-OH的酯化消除了Hsp90的体外结合。在细胞毒性的测量过程中，易水解的酯起着前药的作用。因此，在这些实验期间，酯被水解，释放出17-AAG。鉴定了相对于17-AAG具有改善的效力的几种11 - O-甲基-17-烷基氨基格尔德霉素类似物。