17-amino-17-demethoxygeldanamycin | 64202-81-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: 17-amino-17-demethoxygeldanamycin
• 英文别名: 17-amino-17-demethoxy-geldanamycin；17-aminodemethoxygeldanamycin；17-aminogeldanamycin；NSC 255109；IPI-493；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-amino-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate
• CAS: 64202-81-9
• 化学式: C₂₈H₃₉N₃O₈
• 分子量: 545.633
• InChiKey: XYFFWTYOFPSZRM-TWNAANEASA-N

物化性质

• 熔点：
  178-180°C
• 沸点：
  777.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  180
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  17-amino-17-demethoxygeldanamycin 在 recombinant human quinone oxidoreductase 1 、 还原型辅酶Ⅰ 、 bovine serum albumin 作用下， 反应 0.17h， 生成 18,21-dihydro-17-amino-17-demethoxygeldanamycin
  参考文献：
  名称：

  A Mechanistic and Structural Analysis of the Inhibition of the 90-kDa Heat Shock Protein by the Benzoquinone and Hydroquinone Ansamycins

  摘要：

  苯醌类ansamycins抑制90-kDa热休克蛋白（Hsp90）的ATP酶活性，从而破坏了许多参与肿瘤发生的客户蛋白的功能。在这项研究中，我们考察了 NAD(P)H:quinone 氧化还原酶 1 (NQO1) 在苯醌ansamycins 的反式和顺式酰胺异构体代谢中的作用及其抑制 Hsp90 的机制。在 NQO1 存在和不存在的情况下，考察了一系列苯醌ansamycins 对纯化的人 Hsp90 的抑制作用，并测定了它们在 NQO1 介导下的相对还原率。基于计算的分子对接模拟表明，NQO1 活性位点可以容纳苯醌ansamycins 的反式（而非顺式）酰胺异构体，并且结合能的排序与使用纯化的人类 NQO1 的相对还原率相关。最近的报告对苯醌ansamycins在抑制Hsp90过程中的反式-顺式异构化提出了争议。以前的计算研究使用封闭的或共晶的 Hsp90 结构来尝试探索这一异构化步骤；然而，我们已经成功地将苯醌ansamycins 的反式和顺式酰胺异构体对接到开放的 Hsp90 结构中。这些研究结果表明，与母体醌类化合物相比，反式和顺式苯醌氨酰胺异构体与 Hsp90 的结合亲和力都有所提高。我们的数据支持这样一种机制，即苯醌氨酪酸的反式而非顺式酰胺形式通过 NQO1 代谢为对苯二酚氨酪酸，而 Hsp90 介导的反式-顺式异构体通过同分异构在随后的 Hsp90 抑制中发挥重要作用。

  DOI：

  10.1124/mol.110.070086
• 作为产物：
  描述：

  替拉替尼 在 human liver microsomes 作用下， 反应 0.25h， 生成 17-amino-17-demethoxygeldanamycin
  参考文献：
  名称：

  In Vitro Metabolism of 17-(Dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin in Human Liver Microsomes

  摘要：

  本研究旨在探讨17-(二甲基氨基乙氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)的氧化代谢途径，该物质是一种格尔德霉素(GA)衍生物及90 kDa热休克蛋白抑制剂。通过使用人肝微粒体(HLMs)和重组CYP450同工酶，在有无还原型谷胱甘肽(GSH)的存在下，对17-DMAG的体外代谢谱进行了研究。除了17-DMAG氢醌和19-谷胱甘肽17-DMAG外，通过液相色谱-串联质谱法检测并鉴定了17-DMAG的几种氧化代谢物。与先前报道的GA和GA衍生物的主要生物转化方式不同，17-DMAG在HLMs中并非主要通过苯醌还原和GSH结合进行代谢。相反，17-DMAG在HLMs中的主要生物转化方式是其侧链的羟基化和去甲基化。最丰富的代谢物是由12位甲氧基的去甲基化产生的。反应表型研究显示，CYP3A4和3A5是参与17-DMAG氧化代谢的主要细胞色素P450同工酶，而CYP2C8、2D6、2A6、2C19和1A2对代谢物的形成贡献较小。基于所识别的代谢物谱，提出了17-DMAG在HLMs中的生物转化途径。

  DOI：

  10.1124/dmd.110.036418

文献信息

• [EN] GELDANAMYCIN AND DERIVATIVES INHIBIT CANCER INVASION AND IDENTIFY NOVEL TARGETS<br/>[FR] GELDANAMYCINE ET SES DERIVES POUVANT INHIBER UNE PROLIFERATION CANCEREUSE ET IDENTIFIER DE NOUVELLES CIBLES
  申请人：VAN ANDEL RES INST

  公开号：WO2005095347A1

  公开（公告）日：2005-10-13

  Geldanamycin derivatives that block the uPA-plasmin network and inhibit growth and invasion by glioblastoma cells and other tumors at femtomolar concentrations are potentially highly active anti-cancer drugs. GA and various 17-amino-17-demethoxygelddanamycin derivatives are disclosed that block HGF/SF-mediated Met tyrosine kinase receptor-dependent uPA activation at fM levels. Other ansamycins (macbecins I and II), GA derivatives, and radicicol required concentrations several logs higher (≥nM) to achieve such inhibition. The inhibitory activity of tested compounds was discordant with the known ability of drugs of this class to bind to hsp90, indicating the existence of a novel target(s) for HGF/SF -mediated events in tumor development. Methods of using such compounds to inhibit cancer cell activities and to treat tumors are disclosed. Such treatment with low doses of these highly active compounds provide an option for treating various Met-expressing tumors, in particular invasive brain cancers, either alone or in combination with conventional surgery, chemotherapy, or radiotherapy.

  盖尔达霉素衍生物可以在飞托摩尔浓度下阻断uPA-纤溶酶网络，抑制胶质母细胞瘤细胞和其他肿瘤的生长和侵袭，潜在地是高活性的抗癌药物。已披露了盖尔达霉素（GA）和各种17-氨基-17-去甲氧基盖尔达霉素衍生物，可以在飞托摩尔水平下阻断HGF/SF介导的Met酪氨酸激酶受体依赖的uPA激活。其他吖丝霉素类化合物（马克贝辛I和II）、盖尔达霉素衍生物和雷地可（radicicol）需要更高几个数量级（≥nM）的浓度才能实现这种抑制作用。经测试的化合物的抑制活性与该类药物已知结合到hsp90的能力不符，表明存在一种新的靶标，用于抑制HGF/SF介导的肿瘤发展事件。公开了使用这类化合物来抑制癌细胞活动和治疗肿瘤的方法。用这些高活性化合物的低剂量进行治疗为治疗各种表达Met的肿瘤提供了一种选择，特别是侵袭性脑癌，可以单独使用或与常规手术、化疗或放疗结合使用。
• erbB-2 oncogene inhibition by geldanamycin derivatives: synthesis, mechanism of action, and structure-activity relationships
  作者：R. C. Schnur、M. L. Corman、R. J. Gallaschun、B. A. Cooper、M. F. Dee、J. L. Doty、M. L. Muzzi、C I. DiOrio、E. G. Barbacci

  DOI：10.1021/jm00019a011

  日期：1995.9

  in breast, ovarian, and gastric cancers. Naturally occurring benzoquinoid ansamycin antibiotics herbimycin A, geldanamycin (GDM), and dihydrogeldanamycin were found to potently deplete p185, the erbB-2 oncoprotein, in human breast cancer SKBR-3 cells in culture. Chemistry efforts to modify selectively the ansa ring of GDM afforded derivatives with greater potency in vitro and in vivo. Analogs demonstrated

  erbB-2癌基因的过度表达与乳腺癌，卵巢癌和胃癌的不良预后有关。人们发现，天然存在的苯并醌类安沙霉素抗生素除草霉素A，格尔德霉素（GDM）和二氢格尔德霉素会有效消耗培养的人乳腺癌SKBR-3细胞中的185 erbB-2癌蛋白p185。化学努力地选择性修饰GDM的ansa环，在体外和体内均提供了更高效能的衍生物。类似物证明，对带有人erbB-2转染的Fisher大鼠胚胎细胞的nu / nu裸鼠全身性给药后，在细胞培养物中和体内p185磷酸酪氨酸的抑制作用。ansa环中的官能团修饰是立体选择性和区域特异性的，无需保护策略。抗-erbB-2活性所需的基本官能团是7-氨基甲酸酯和2,3-双键。允许修改其他位置的官能团。描述了1-5、7-9、11、15和22取代的格尔德霉素的结构活性关系。
• Compositions Containing Ansamycin
  申请人：Mansfield K. Robert

  公开号：US20070129342A1

  公开（公告）日：2007-06-07

  Provided are pharmaceutical compositions containing an oil phase and an aqueous phase, the oil phase including an ansamycin and less than 2% w/w oleic acid, wherein the ansamycin is geldanamycin, 17-aminogeldanamycin, 17-allyalamino-17-demethoxy-geldanamycin, compound 563, or compound 237 having the structures below, or a salt of any one of the aforementioned ansamycins

  提供的药物组合物包含油相和水相，油相包括一种ansamycin和少于2% w/w的油酸，其中ansamycin是geldanamycin、17-aminogeldanamycin、17-allyalamino-17-demethoxy-geldanamycin、化合物563或化合物237，具有以下结构，或者是上述任何一种ansamycin的盐。
• [EN] ANALOGS OF BENZOQUINONE-CONTAINING ANSAMYCINS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] ANALOGUES D'ANSAMYCINES CONTENANT DE LA BENZOQUINONE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：INFINITY PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2005063714A1

  公开（公告）日：2005-07-14

  The present invention provides analogs of benzoquinone-containing ansamycins and uses thereof for treating and modulating disorders associated with hyperproliferation, such as cancer ( formula (I) and (IV). The present invention provides analogs of benzoquinone-containing ansamycins where the benzoquinone is reduced to a hydroquinone and trapped by reaction with a suitable acid, preferably ones that increase the solubility and air stability of the resulting (17)-­ammonium hydroquinone ansamycin analog.

  本发明提供了含苯醌的ansamycins的类似物及其用于治疗和调节与过度增殖相关的疾病，如癌症（公式（I）和（IV））。本发明提供了含苯醌的ansamycins的类似物，其中苯醌被还原为氢醌，并通过与适当酸反应而被困，最好是增加所得（17）-氨基氢醌ansamycin类似物的溶解性和空气稳定性的酸。
• Hydroquinone Ansamycin Formulations
  申请人：Wright James L.

  公开号：US20080255080A1

  公开（公告）日：2008-10-16

  Pharmaceutical compositions of hydroquinone geldanamycin analogs, and uses of such compositions, are provided.

  提供了羟基喹啉格氨环素类似物的药物组合物，以及这种组合物的用途。