1-甲基伪尿苷 | 13860-38-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 核苷类药物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 中文名称: 1-甲基伪尿苷
• 英文名称: N¹-methylpseudouridine
• 英文别名: 1-methyl-pseudouridine；1-methylpseudouridine；m¹Ψ；1-methyl-5-β-D-ribofuranosyl-1H-pyrimidine-2,4-dione；5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-methylpyrimidine-2,4-dione
• CAS: 13860-38-3
• 化学式: C₁₀H₁₄N₂O₆
• 分子量: 258.231
• InChiKey: UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N

物化性质

• 密度：
  1.576±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  >20 mg/mL，乙醇溶液； >20.65 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.6
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

用途

N1-甲基-假尿苷主要用作生物核苷酸修饰剂，以提升mRNA蛋白表达效率。它通过降低外源合成mRNA的翻译效率来发挥作用：最终目的是在细胞内表达出治疗性蛋白。最初的研究发现，N1-甲基-假尿苷修饰的RNA可以提高蛋白表达水平，部分原因是由于其降低了TLR3的激活反应。

生物活性

N1-methyl-pseudouridine (1-Methylpseudouridine) 是一种甲基假尿苷，其翻译性能优于 5 mC 和 5 mC/N1-methyl-pseudouridine。通过增加核糖体密度，mRNA 中的 N1-methyl-pseudouridine 能以 eIF2α 依赖性和独立机制增强翻译。

RNA修饰

N1-甲基假尿苷是一种常见的RNA修饰物，它通过甲基化反应嵌入到RNA链中。这种修饰可以在RNA折叠和功能中发挥关键作用，并影响RNA的稳定性、转录后修饰和翻译调控等过程。

抗病毒活性

N1-甲基假尿苷在抗病毒免疫响应中发挥重要作用。研究表明，它的存在可以增强RNA的稳定性，抑制病毒RNA的复制和病毒感染的扩散。

翻译调控

N1-甲基假尿苷修饰可通过调节RNA的翻译过程来影响蛋白质合成。它可以影响核糖体的识别和结合，从而调控特定基因的翻译速率和翻译起始位点选择。

基因表达调节

N1-甲基假尿苷还参与基因表达的调节过程。它可以影响RNA的稳定性和剪接模式，从而调节基因转录后的表达水平和转录变体的生成。

体外研究

将 N1-methyl-pseudouridine 换入 mRNA 可以提高 mRNA 在 HEK293T 细胞中产生的 luciferase (Luc) 的量。N1-methyl-pseudouridine 核苷修饰在 Luc 和 GFP mRNA 中的引入增强了翻译起始步骤，部分原因是抑制了 eIF2α 磷酸化。此外，在 N1-methyl-pseudouridine 含有的 Luc mRNA 上形成多聚体并增长的速率也得到提高。所有体外翻译系统中，N1-methyl-pseudouridine 在 Luc 和 GFP mRNA 中的引入显著增强了翻译。N1-methyl-pseudouridine-Luc mRNA 与较重的多聚体相关联。

体内研究

将 N1-methylpseudouridine 引入 mRNA 能提供增强蛋白质表达和降低免疫原性的效果，优于在哺乳动物细胞系和小鼠中使用假尿苷修饰的 mRNA。N1-methyl-pseudouridine (20 μg；通过肌肉注射或腹腔注射途径 21 天) 和 m5C/N1-methyl-pseudouridine 改造的 mRNA 在体内的翻译能力高于 Ψ 和 m5C/Ψ 改造的 mRNA。

动物模型：7 周龄 Balb/c 小鼠

剂量：20 μg

给药途径：肌肉注射或腹腔注射 21 天

结果：翻译能力更高。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-甲基伪尿苷 在 吡啶 、 水 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 33.92h， 生成 3'-O-acetyl-2'-O-triflyl-4,5'-anhydro-1-methyl-ψ-uridine
  参考文献：
  名称：

  Nucleosides. 132. Synthesis of 5-(2'-substituted-2'-deoxy-.beta.-D-arabinofuranosyl)-1-methyluracils from 1-methyl-.psi.-uridine. The first direct introduction of the 2'-substituent to C-2' in the "up" configuration by nucleophilic reactions. Studies directed toward the synthesis of 2'-deoxy-2'-substituted arabino nucleosides 3

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo00218a014
• 作为产物：
  描述：

  假尿苷 在 苯磺酰胺 、 4-二甲氨基吡啶 、 氨 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 1-甲基伪尿苷
  参考文献：
  名称：

  A Practical Synthesis ofN1-Methyl-2′-deoxy-ψ-uridine (ψ-Thymidine) and Its Incorporation into G-Rich Triple Helix Forming Oligonucleotides

  摘要：

  A convenient synthesis of N1-methyl-2'-deoxy-psi-uridine (psi-thymidine, psi T, 7a) has been accomplished in good yield. The structural conformation of 7a was derived by 2D NMR and 1D NOE experiments. The nucleoside 7a has been incorporated into G-rich tripler forming oligonucleotides (TFOs) by solid-support, phosphoramidite method. The tripler forming capabilities of the modified TFOs (S4, S5 and S6) containing psi T has been evaluated in antiparallel motif with a target duplex (duplex-31) 5'd(CTGAGACCGGGAAGGAGGAAGGGCCAGTGAC)3'-5d(GACTCTGGCCCTTCCTCCTTCCCGGTCACTG)3' (D1) at pH 7.6. The tripler formation of modified homopyrimidine-oligomers (S1, S2 and S3) has also been studied in parallel motif with a duplex-10 (A(10):T-10) at pH 7.0.

  DOI：

  10.1080/15257779508010690

文献信息

• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR SYNTHESIS<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE
  申请人：WAVE LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2018237194A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  The present disclosure, among other things, provides technologies for synthesis, including reagents and methods for stereoselective synthesis. In some embodiments, the present disclosure provides compounds useful as chiral auxiliaries. In some embodiments, the present disclosure provides reagents and methods for oligonucleotide synthesis. In some embodiments, the present disclosure provides reagents and methods for chirally controlled preparation of oligonucleotides. In some embodiments, technologies of the present disclosure are particularly useful for constructing challenging internucleotidic linkages, providing high yields and stereoselectivity.

  本公开内容提供了合成技术，包括用于立体选择性合成的试剂和方法。在某些实施例中，本公开内容提供了作为手性辅助剂有用的化合物。在某些实施例中，本公开内容提供了用于寡核苷酸合成的试剂和方法。在某些实施例中，本公开内容提供了用于手性控制寡核苷酸制备的试剂和方法。在某些实施例中，本公开内容的技术特别适用于构建具有挑战性的核苷酸间连接，提供高产率和立体选择性。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS PERMETTANT D'ADMINISTRER DES AGENTS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：MODERNATX INC

  公开号：WO2017099823A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  This disclosure provides improved lipid-based compositions, including lipid nanoparticle compositions, and methods of use thereof for delivering agents in vivo including nucleic acids and proteins. These compositions are not subject to accelerated blood clearance and they have an improved toxicity profile in vivo.

  这项披露提供了改进的基于脂质的组合物，包括脂质纳米粒子组合物，以及它们用于体内传递药剂的方法，包括核酸和蛋白质。这些组合物不受加速血清清除的影响，并且它们在体内具有改进的毒性特性。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INTRACELLULAR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS D'ADMINISTRATION INTRACELLULAIRE D'AGENTS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：MODERNATX INC

  公开号：WO2018170306A1

  公开（公告）日：2018-09-20

  The disclosure features novel lipids and compositions involving the same. Nanoparticle compositions include a novel lipid as well as additional lipids such as phospholipids, structural lipids, and PEG lipids. Nanoparticle compositions further including therapeutic and/or prophylactics such as RNA are useful in the delivery of therapeutic and/or prophylactics to mammalian cells or organs to, for example, regulate polypeptide, protein, or gene expression.

  该披露涉及新型脂质和相关组合物。纳米粒子组合物包括一种新型脂质以及额外的脂质，如磷脂、结构脂质和PEG脂质。纳米粒子组合物还包括治疗和/或预防措施，如RNA，在将治疗和/或预防措施传递给哺乳动物细胞或器官方面非常有用，例如，调节多肽、蛋白质或基因表达。
• [EN] TECHNOLOGIES USEFUL FOR OLIGONUCLEOTIDE PREPARATION<br/>[FR] TECHNOLOGIES UTILES POUR LA PRÉPARATION D'OLIGONUCLÉOTIDES
  申请人：WAVE LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2020191252A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  Among other things, the present disclosure provides technologies for oligonucleotide preparation, particularly chirally controlled oligonucleotide preparation, which technologies provide greatly improved crude purity and yield, and significantly reduce manufacturing costs.

  除其他事项外，本公开提供了寡核苷酸制备技术，特别是手性控制的寡核苷酸制备技术，这些技术大大提高了粗品纯度和产量，并显著降低了制造成本。
• [EN] OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS D'OLIGONUCLÉOTIDES ET PROCÉDÉS ASSOCIÉS
  申请人：WAVE LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2019075357A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Among other things, the present disclosure provides technologies for altering splicing, particularly for increasing inclusion of exons in splicing products. In some embodiments, the present disclosure provides SMN2 oligonucleotides, compositions, and methods thereof. In some embodiments, the present disclosure provides chirally controlled SMN2 oligonucleotide compositions. In some embodiments, provided oligonucleotides and compositions can increase level of an exon 7-containing SMN2 splicing product and/or a gene product thereof. In some embodiments, the present disclosure provides methods for treatment of splicing-related conditions, disorders and diseases. In some embodiments, the present disclosure provides methods for treating SMN2-related conditions, disorders and diseases such as SMA (spinal muscular atrophy) and ALS (amyotrophic lateral sclerosis).

  本公开提供了用于改变剪接的技术，特别是用于增加剪接产物中外显子包含量的技术。在某些实施例中，本公开提供了SMN2寡核苷酸、组合物及其方法。在某些实施例中，本公开提供了立体控制的SMN2寡核苷酸组合物。在某些实施例中，所提供的寡核苷酸和组合物可以增加外显子7包含的SMN2剪接产物的水平和/或其基因产物的水平。在某些实施例中，本公开提供了用于治疗剪接相关疾病、疾病和疾病的方法。在某些实施例中，本公开提供了用于治疗SMN2相关疾病、疾病和疾病的方法，如脊髓性肌萎缩症（SMA）和肌萎缩侧索硬化（ALS）。