氯吡格雷 | 113665-84-2

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 氯吡格雷
• 中文别名: 氯匹多瑞；氯吡格雷碱；Α-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩3,2-C并吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐；(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯；克拉匹多；氯吡格雷游离碱；S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯
• 英文名称: (S)-(+)-clopidogrel
• 英文别名: Clopidogrel；clopidrogel；methyl (+)-(S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetate；Plavix；methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate
• CAS: 113665-84-2
• 化学式: C₁₆H₁₆ClNO₂S
• 分子量: 321.828
• InChiKey: GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D20 +51.52° (c = 1.61 in methanol)
• 沸点：
  423.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.317±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：50mg/ml DMSO 溶液
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Colorless oil
• 熔点：
  158 °C
• 蒸汽压力：
  2.9X10-7 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation at 25 °C for D (sodium) line = +55.10 deg (c = 1.61 in methanol)
• 解离常数：
  pKa = 5.3 (tertiary amine) (est)
• 碰撞截面：
  168.65 Ų [M+H]+

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  57.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

大约85-90%的口服剂量通过肝脏中的羧酸酯酶1首次代谢，转化为不活跃的羧酸代谢物。大约2%的氯吡格雷被氧化成2-氧代氯吡格雷。这种转化过程由CYP1A2贡献了35.8%，CYP2B6贡献了19.4%，CYP2C19贡献了44.9%，尽管其他研究也表明CYP3A4、CYP3A5和CYP2C9也有所贡献。2-氧代氯吡格雷进一步代谢为活性代谢物。这一转化过程由CYP2B6贡献了32.9%，CYP2C9贡献了6.79%，CYP2C19贡献了20.6%，CYP3A4贡献了39.8%。

85-90% of an oral dose undergoes first pass metabolism by carboxylesterase 1 in the liver to an inactive carboxylic acid metabolite. about 2% of clopidogrel is oxidized to 2-oxoclopidogrel. This conversion is 35.8% by CYP1A2, 19.4% by CYP2B6, and 44.9% by CYP2C19 though other studies suggest CYP3A4, CYP3A5, and CYP2C9 also contribute. 2-oxoclopidogrel is further metabolized to the active metabolite. This conversion is 32.9% by CYP2B6, 6.79% by CYP2C9, 20.6% by CYP2C19, and 39.8% by CYP3A4.

来源:DrugBank

代谢

CYP2C19参与形成活性代谢物和2-氧基-氯吡格雷中间代谢物。氯吡格雷的活性代谢物药代动力学和抗血小板作用（通过体外血小板聚集试验测量）根据CYP2C19基因型不同而有所差异。其他CYP450酶的遗传变异也可能影响氯吡格雷活性代谢物的形成。

CYP2C19 is involved in the formation of both the active metabolite and the 2-oxo-clopidogrel intermediate metabolite. Clopidogrel active metabolite pharmacokinetics and antiplatelet effects, as measured by ex vivo platelet aggregation assays, differ according to CYP2C19 genotype. Genetic variants of other CYP450 enzymes may also affect the formation of clopidogrel's active metabolite.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

氯吡格雷通过两个主要的代谢途径被广泛代谢：一个是通过酯酶介导，导致水解为不活跃的羧酸衍生物（85%的循环代谢物），另一个是通过多种细胞色素P450酶介导。细胞色素首先将氯吡格雷氧化为2-氧代-氯吡格雷中间代谢物。随后对2-氧代-氯吡格雷中间代谢物的代谢导致形成活性代谢物，即氯吡格雷的硫醇衍生物。这一代谢途径由CYP2C19、CYP3A、CYP2B6和CYP1A2介导。活性的硫醇代谢物迅速且不可逆地与血小板受体结合，从而在血小板的整个生命周期内抑制血小板聚集。

Clopidogrel is extensively metabolized by two main metabolic pathways: one mediated by esterases and leading to hydrolysis into an inactive carboxylic acid derivative (85% of circulating metabolites) and one mediated by multiple cytochrome P450 enzymes. Cytochromes first oxidize clopidogrel to a 2-oxo-clopidogrel intermediate metabolite. Subsequent metabolism of the 2-oxo-clopidogrel intermediate metabolite results in formation of the active metabolite, a thiol derivative of clopidogrel. This metabolic pathway is mediated by CYP2C19, CYP3A, CYP2B6 and CYP1A2. The active thiol metabolite binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation for the lifespan of the platelet.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

氯吡格雷治疗期间，有1%至3%的患者会出现血清酶升高。在几项大型临床试验中，氯吡格雷组的血清ALT升高情况并不比安慰剂组（或比较组）更常见，并且没有报告出现临床明显的肝损伤病例。然而，自从上市以来，已经发表了超过十几篇因氯吡格雷引起的临床明显肝损伤的病例报告。症状出现的时间在开始用药后的2周到24周之间（平均6周），表现为疲劳和黄疸。部分患者伴有发热，但皮疹和嗜酸性粒细胞增多并不常见。肝酶升高的典型模式是肝细胞性的，但也有描述了混合型或胆汁淤积型肝酶升高的病例（案例1）。自身抗体很少出现。大多数病例是自限性的，在1到2个月内恢复，但也有人描述了急性肝衰竭或肝功能衰竭导致死亡或需要肝移植的罕见病例。

Clopidogrel is associated with serum enzyme elevations in 1% to 3% of patients during therapy. In several large clinical trials, elevations of serum ALT were no more frequent with clopidogrel as with placebo (or in comparator arms) and no instances of clinically apparent liver injury were reported. Since marketing and release, however, there have been more than a dozen published case reports of clinically apparent liver injury attributed to clopidogrel. The onset of symptoms was within 2 to 24 weeks (averaging 6 weeks) of starting, with fatigue and jaundice. Several patients had an accompanying fever but rash and eosinophilia were not common. The usual pattern of liver enzyme elevations was hepatocellular, but cases with mixed or cholestatic enzyme elevations have also been described (Case 1). Autoantibodies were rarely present. Most cases were self-limited with recovery within 1 to 2 months, but rare cases of acute liver failure or hepatic decompensation with death or need for liver transplantation have been described.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名称：氯吡格雷

Compound:clopidogrel

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

75毫克口服剂量的氯吡格雷在小肠吸收率为50%。氯吡格雷可以在餐前或餐后服用。用餐会减少活性代谢物曲线下面积（AUC）57%。氯吡格雷的活性代谢物在30-60分钟后达到最大浓度。氯吡格雷在1.40±1.07小时内达到2.04±2.0ng/mL的Cmax。对于300毫克口服剂量的氯吡格雷，对于代谢不良者，AUC为45.1±16.2ng·h/mL，对于中等代谢者，AUC为65.6±19.1ng·h/mL，对于广泛代谢者，AUC为104.3±57.3ng·h/mL。对于代谢不良者，Cmax为31.3±13ng/mL，对于中等代谢者，Cmax为43.9±14ng/mL，对于广泛代谢者，Cmax为60.8±34.3ng/mL。

A 75mg oral dose of clopidogrel is 50% absorbed from the intestine. Clopidogrel can be taken with or without food. A meal decreases the AUC of the active metabolite by 57%. The active metabolite of clopidogrel reaches a maximum concentration after 30-60 minutes. Clopidogrel reached a Cmax of 2.04±2.0ng/mL in 1.40±1.07h. The AUC for a 300mg oral dose of clopidogrel was 45.1±16.2ng\*h/mL for poor metabolizers, 65.6±19.1ng\*h/mL for intermediate metabolizers, and 104.3±57.3ng\*h/mL for extensive metabolizers. The Cmax was 31.3±13ng/mL for poor metabolizers, 43.9±14ng/mL for intermediate metabolizers, and 60.8±34.3ng/mL for extensive metabolizers.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服放射性克洛匹定的剂量在5天内约有50%通过尿液排出，46%通过粪便排出。剩余的克洛匹定不可逆地与血小板结合，持续血小板的一生，大约8-11天。

An oral dose of radiolabelled clopidogrel is excreted 50% in the urine and 46% in the feces over 5 days. The remainder of clopidogrel is irreversibly bound to platelets for their lifetime, or approximately 8-11 days.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

氯吡格雷的表观分布容积为39,240±33,520升。

The apparent volume of distribution of clopidogrel is 39,240±33,520L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

一个75毫克口服剂量的清除率为18,960±15,890升/小时，而300毫克口服剂量的清除率为16,980±10,410升/小时。

The clearance of a 75mg oral dose was 18,960±15,890L/h and for a 300mg oral dose was 16,980±10,410L/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：非常高，对于氯吡格雷及其主要循环代谢物（分别占98%和94%）。在体外，结合是不可饱和的，直至浓度为100微克/毫升。

Protein binding: Very high, for clopidogrel and its main circulating metabolite (98% and 94%, respectively). Binding is nonsaturable in vitro up to a concentration of 100 ug/mL.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S26,S36,S36/37
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

简介

氯吡格雷是第二个上市的噻吩并吡啶药物，在1998年6月首次在美国上市，并于2001年8月在中国上市。大规模临床试验已证实其对缺血性心脏病的有效性和安全性，但该药物在临床上常常引起胃灼热等消化道不适或增加消化道出血风险，因此常与质子泵抑制剂PPIs联合使用。

作用机制

氯吡格雷通过选择性、不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体结合及继发的ADP介导的GP IIb/IIIa复合物活化，从而抑制血小板聚集。此外，该药物还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，进而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷的活性呈剂量依赖性，在单次口服给药2小时后即可观察到其药效；连续用药3至7天可达到最大40%~60%的ADP诱导的聚集抑制作用，并可持续3个月以上，停止用药5天内，聚集参数逐渐恢复正常。

应用

氯吡格雷单独使用或与阿司匹林联用，可用于缺血性中风、心脏病发作、急性冠状动脉综合征等疾病的预防。此外，它还能用于预防外周动脉疾病患者的严重或危及生命的心脏和血管问题（如腿部供血不良）以及房颤患者可能出现的血凝块。

注意事项

1. 由于出血和血液学不良反应的风险，在治疗过程中一旦出现出血症状，应立即考虑进行血细胞计数或其他适当的检查。因创伤、外科手术或其它病理状态增加出血风险的病人及接受阿司匹林、非甾体抗炎药、肝素、血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂或溶栓药物治疗患者应慎用氯吡格雷，需密切随访以注意任何出血迹象。由于可能加重出血，不推荐与华法林合用。

2. 对于需要进行择期手术的患者，如非必须，则应在术前停用氯吡格雷7天以上；患有出血性疾病（特别是胃肠道、眼内疾病）的患者应慎用。

• 化学性质：[α]D^20+51.52°(C=1.61, 甲醇)。硫酸氯吡格雷(Clopidogrel Sulfate)：C16H16ClNO2S?H2SO4，白色结晶，熔点184℃；[α]D^20+55.10°(C=1.891, 甲醇)。

• 用途：

  • 血小板聚集抑制剂：用于治疗动脉粥样硬化症。
  • 抗凝血药。

• 生产方法： 外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸在氯化氢作用下，用甲醇酯化得到外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸甲酯，再用(+)-酒石酸拆分，得到(+)-(Ⅱ)。然后和2-(2-溴乙基)噻吩在乙酸甲酯中，磷酸氢二钾存在下烷化；或者和2-[2-(苯基磺酰氧基)乙基]噻吩在乙酸甲酯中，碳酸氢钠存在下烷化得到化合物(Ⅲ)。最后用甲酸和甲醛环化，得到氯吡格雷。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯吡格雷 在 盐酸 作用下， 以 醋酸异丙酯 、 异丙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  WO2008/34912

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  苯磺酸氯吡格雷 在 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 以95%的产率得到氯吡格雷
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度氯吡格雷的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种高光学纯度氯吡格雷(式Ⅰ)的制备方法。首先通过将式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在丙酮溶剂中，碱存在下反应，过滤除去不溶物，滤液加入硫酸析出结晶而得到光学纯度98％以上的氯吡格雷硫酸氢盐(式Ⅳ)；将氯吡格雷硫酸氢盐在二氯甲烷和水中，用无机碱中和后得到氯吡格雷自由碱，再在醇类溶剂中与苯磺酸成盐，然后加入烷烃溶剂析出结晶而得到光学纯度99.9％以上的氯吡格雷苯磺酸盐(式Ⅴ)，即可用于药物制剂，又可在二氯甲烷和水中，用无机碱中和后而得到光学纯度99.9％以上的氯吡格雷自由碱，可供制备药学上可接受的盐并用于药物制剂。

  公开号：

  CN106928251B
• 作为试剂：
  描述：

  、 氯吡格雷 、 硫酸 、 碳酸氢钠 在 clopidogrel isopropyl sulfate 、 氯吡格雷 、 水 、 丙酮 、 硫酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 68.0h， 生成 硫酸氯吡格雷
  参考文献：
  名称：

  Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids

  摘要：

  Clopidogrel与烷基硫酸的盐具有以下式（I）： 其中，R是直链或支链的C1-C10烷基；其制备方法以及工业和治疗用途。

  公开号：

  US20040132765A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。