沙库巴曲 | 149709-62-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 沙库巴曲
• 中文别名: 4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸；沙库必曲；4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸；4-[[(2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基]氨基]-4-氧代丁酸；LCZ696 中间体N-1；AHU-377；LCZ696中间体6；LCZ696 中间体 5
• 英文名称: sacubitril
• 英文别名: AHU-377；(2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester；4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxopentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoic acid；4-{[(2S,4R)-1-(4-biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4-oxobutanoic acid；N-(3-carboxyl-1-oxopropyl)-(4S)-(p-phenylphenyl-methyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester；N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-(p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester；4-[[(2S,4R)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid；sacubitril acid
• CAS: 149709-62-6
• 化学式: C₂₄H₂₉NO₅
• 分子量: 411.498
• InChiKey: PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N

物化性质

• 沸点：
  656.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.151±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥41.1 mg/mL；超声检测水中≥21.45 mg/mL； ≥26.85 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  92.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Sacubitril被酯酶代谢为LBQ657。在血浆中已经识别出一种低浓度(<10%)的羟基代谢物。

Sacubitril is metabolized to LBQ657 by esterases. A low concentration (<10%) of a hydroxyl metabolite has been identified in plasma.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：沙库巴曲（Sacubitril）在美国仅与缬沙坦（valsartan）联合使用。由于缺乏沙库巴曲或缬沙坦在哺乳期间使用的信息，可能更倾向于使用其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Sacubitril is available in the United States only in combination with valsartan. Because no information is available on the use of sacubitril or valsartan during breastfeeding, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

Sacubitril 及其代谢物 LBQ657 与血浆蛋白高度结合（94-97%）。

Sacubitril and it's metabolite, LBQ657 are highly bound to plasma protein (94-97%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

沙库巴曲（sacubitril）及其代谢物LBQ657的血浆峰浓度分别在0.5小时和2小时达到。食物对沙库巴曲或LBQ657的系统暴露无临床影响。沙库巴曲的口服生物利用度大于60%。需要注意的是，这种组合中的缬沙坦比市场上其他可用的缬沙坦的生物利用度更高。

Peak plasma concentrations of sacubitril and it's metabolite, LBQ657 are reached in 0.5 hours and 2 hours respectively. Food does not clinically affect the systemic exposure of sacubitril or LBQ657. The oral bioavailability of sacubitril is >60%. It should be noted that the valsartan found in this combination is more bioavailable than other market available valsartan.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

52%至68%的沙库必利（主要是活性代谢物LBQ657）通过尿液排出。37%至48%的沙库必利（主要是LBQ657）通过粪便排出。

52% to 68% of sacubitril (primarily as the active metabolite LBQ657) is excreted in urine. 37% to 48% of sacubitril (primarily as LBQ657) is excreted in feces

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

103 L

103 L

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

药理作用

AHU377与血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦以1:1的摩尔比组成LCZ696，这种组合药物属于血管紧张素II（AT2）受体和脑啡肽酶（NEPrilysin）双重抑制剂。与标准降压药物相比，LCZ696显示出更优的降压效果，并且是一种新型治疗心力衰竭的药物。AHU377则是一种前体药物，它能够转换为活性形式LBQ657。

在临床试验中，LCZ696对轻度至中度高血压患者表现出显著疗效。该药物组合包括80-320毫克缬沙坦、200毫克NEPrilysin抑制剂或安慰剂，在100-400毫克剂量下使用时，其效果明显优于单一缬沙坦等药物，并且耐受性良好，未见血管性水肿报告。从治疗早期开始，LCZ696便显示出显著的治疗利益：

• 心血管疾病死亡风险降低20%（p=0.00004）。
• 心脏衰竭住院率降低21%（p=0.00004）。
• 全因死亡风险降低16%（p=0.0005）。
• 综合心血管死亡或心脏衰竭住院的主要终点，风险降低20%（p=0.0000002）。

诺华公司最近公布的一项研究表明，其研发的心血管药物LCZ696可能成为公司的新希望。该药物在改善由心脏病引起的心血管坏死等症状方面表现出色。LCZ696是由诺华的Diovan和处于研究阶段的AHU-377组合而成，一些分析师对其给予了高度评价，并认为诺华公司可能最早于明年向FDA提交审核申请，一旦获得批准将为其在心血管药物领域增添新的优势。

尽管诺华公司对LCZ696寄予厚望，但考虑到其serelaxin在FDA和欧盟医药管理部门的挫折，诺华还需克服许多挑战。

市场分析

在药物研发领域，大多数II期成功的新药项目总是会引来一系列竞争对手。而LCZ696的表现如此突出，令业界震惊，并预测在未来几年内，在心血管疾病治疗方面将无任何药物能与其抗衡。一些分析师预计，LCZ696的销售峰值可达80亿美元，而德意志银行的分析师则认为，鉴于其降低心血管关键风险的优越表现，该药的销售峰值将达到60亿美元。尽管各方数据略有差异，但毫无疑问的是，LCZ696将成为超级重磅明星，引领心血管治疗进入新的时代。

生物活性

Sacubitril（AHU-377）是有效的NEP抑制剂，IC50值为5 nM。Sacubitril 是心力衰竭药物 LCZ696 的组成部分之一。

靶点

• IC50: 5 nM (NEP)

体外研究

Sacubitril（AHU-377）是一种单一分子，由血管紧张素受体阻断剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂LBQ657组成。在心脏成纤维细胞中，生物活性的LBQ657对胶原沉积没有显著影响，也未观察到心肌肥厚；而在对比实验中，LBQ657适度抑制了心肌肥厚。

体内研究

Sacubitril（AHU-377）在人体内的吸收迅速，其血药浓度峰值出现在0.5至1.1小时内。Sacubitril（AHU-377）被快速转化为LBQ657，其血药浓度峰值出现在1.9至3.5小时内。生物活性LBQ657的平均半衰期为9.9至11.1小时。在未治疗的狗中，ANF增加尿钠排泄量从17.3±3.6到199.5±18.4 pequivkglmin。Sacubitril（AHU-377）处理下的动物表现出显著增强的效果，而静脉注射Sacubitril（AHU-377）后尿量也有所增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沙库巴曲 在 ammonium hydroxide 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 4.0h， 以75%的产率得到ammonium 4(((2S,4R)-1-([1,1′-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxopentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoate
  参考文献：
  名称：

  AMMONIUM CARBOXYLATE COMPOUND, CRYSTALLINE FORM, AMORPHOUS FORM AND PREPARATION METHOD THEREOF

  摘要：

  本公开属于化学合成领域，特别涉及一种铵羧酸盐化合物，其结晶形式和无定形形式，以及其制备方法。本公开制备了该化合物及其结晶形式I及其单晶体、无定形形式和结晶形式II。该化合物、结晶形式、单晶体和无定形形式可以稳定存在，并展现出良好的固态形式，适用于药物制备。此外，这些产品具有高纯度和较少的单一杂质。此外，由于简单的过程和温和的反应条件，本公开的制备方法易于实施，并且可以在不复杂的纯化步骤下产生高产量和高纯度的产品。此外，这些制备方法可能有助于安全、环保和工业生产。

  公开号：

  US20200055812A1
• 作为产物：
  描述：

  LCZ700杂质 在 水 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 以80%的产率得到沙库巴曲
  参考文献：
  名称：

  一种抗心衰药物沙库巴曲的合成工艺

  摘要：

  本发明公开了一种抗心衰药物沙库巴曲的合成工艺，所述合成工艺具体步骤为：(1)化合物V与乙醇，在浓硫酸存在的条件下，反应生成化合物VI；(2)化合物VI在碱存在下与丁二酰亚胺发生迈克尔加成反应，生成化合物VII；(3)化合物VII经水解生成化合物I；即所述沙库巴曲。本发明合成工艺中起始物料易得，且操作简单，整个合成过程污染小，易分离纯化，便于放大剂量实现工业化生产，且目标产物的产率更高、合成成本更低廉。

  公开号：

  CN114436877A

文献信息

• NEW PROCESS
  申请人：ZHEJIANG JIUZHOU PHARMACEUTICAL CO., LTD

  公开号：US20150210632A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The invention relates to a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ-amino-δ-biphenyl-α-methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  本发明涉及一种新的手性选择性工艺，用于生产制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
• 一种沙库必曲的制备方法
  申请人：中国科学院上海有机化学研究所

  公开号：CN108727213B

  公开（公告）日：2021-06-08

  本发明公开了一种沙库必曲的制备方法，包括如下合成路线中的步骤a～e：其中R为羟基保护基。本发明以易得的式1化合物和式2化合物为起始原料，经过5步反应即可制得本发明所述的沙库必曲，整个路线操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低、收率高，适用于工业化生产。
• CYCLIC TETRAMER COMPOUNDS AS PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 (PCSK9) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20200164024A1

  公开（公告）日：2020-05-28

  The disclosure relates to inhibitors of PCSK9 useful in the treatment of cholesterol lipid metabolism, and other diseases in which PCSK9 plays a role, having the Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, N-oxide, or tautomer thereof, wherein R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , X 1 , X 2 , and X 3 are described herein.

  该披露涉及对PCSK9的抑制剂，用于治疗胆固醇脂质代谢以及其他PCSK9发挥作用的疾病，其化学式为(I)： 或其药用可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2和X3如本文所述。
• 沙库比曲中间体及其制备方法和应用
  申请人：上海迪赛诺化学制药有限公司

  公开号：CN109206419B

  公开（公告）日：2023-07-14

  本发明公开了沙库比曲中间体及其制备方法和应用。所述沙库比曲中间体具有如下式III和/或式IV所示化学结构所示化学结构。其中R为苯基、苄基、异丙基；应用本发明中间体合成沙库比曲，具有制备工艺简单，反应条件温和，环保等优点。对实现低成本，规模化，高效率制备高纯度沙库比曲具有重要意义和使用价值。
• [EN] NEW PROCESS<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ
  申请人：ZHEJIANG JIUZHOU PHARM CO LTD

  公开号：WO2014032627A1

  公开（公告）日：2014-03-06

  Provided is a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ -amino- δ -biphenyl- a -methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  提供了一种新的对映选择性工艺，用于生产制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。