LCZ696杂质900-04 | 149709-44-4

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: LCZ696杂质900-04
• 中文别名: LCZ-696杂质1；(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧酰氨基)-2-甲基戊酸；-联苯]-4-基)-4-(3-羧酰氨基)-2-甲基戊酸；LCZ696杂质
• 英文名称: lbq657
• 英文别名: sacubitrilat；(2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxypropionylamino)-2-methylpentanoic acid；(2R,4S)-4-(3-carboxypropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid
• CAS: 149709-44-4
• 化学式: C₂₂H₂₅NO₅
• 分子量: 383.444
• InChiKey: DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N

物化性质

• 沸点：
  705.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);78.24(最大浓度 mM)DMSO:77.0(最大浓度 mg/mL);200.81(最大浓度 mM)乙醇:77.0(最大浓度 mg/mL);200.81(最大浓度 mM)乙醇:PBS (pH 7.2) (1:1):0.5(最大浓度 mg/mL);1.3(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P270,P271,P304+P340+P312,P314,P403+P233,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H336,H372
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Sacubitrilat（Sac，LBQ-657）是一种活性的内肽酶（NEP）抑制剂。

靶点

Target	Value
NEP

体外研究

Sacubitrilat (LBQ657) 是一种具有特定立体中心的独特对映异构体。它通过复杂的相互作用网络与内肽酶（NEP）活性位点结合，这些相互作用涉及化合物的所有功能团，从而赋予其高抑制效力（5 nM）。

体内研究

在空腹条件下单次口服给予LCZ696 400 mg或1200 mg后的沙库柏利特、Sacubitrilat (LBQ657) 和缬沙坦的药代动力学数据如下。沙库柏利特的平均血浆浓度迅速上升，400 mg剂量的最大时间（Tmax）为0.52小时，1200 mg剂量的最大时间为1.05小时；随后是Sacubitrilat，其对应的Tmax分别为2.07和3.05小时。缬沙坦的Tmax在两种LCZ696剂量下均为2.07小时。Sacubitrilat的Cmax显示出剂量比例增加的趋势，而Sacubitril和缬沙坦的Cmax则表现出小于剂量比例的增加。48小时内算术平均AUC（AUC 0-24 h）和最后一次测量的AUC（AUC last）都接近于剂量比例增加，但缬沙坦显示出不按剂量比例增加的趋势。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  LCZ696杂质900-04 、 缬沙坦 在 氨 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.33h， 以73.2%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  用于治疗高血压及心衰的药物组合物及复合 物

  摘要：

  本发明涉及用于治疗高血压及心衰的药物组合物及复合物，所述药物组合物和复合物的制备方法和用途，属于药物组合物领域。本发明的药物组合物包含：活性成分N，其包括选自下式(I)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种：和活性成分A，其包括选自下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种；所述的药物组合物及复合物可具有良好的治疗效果，应用前景广泛。

  公开号：

  CN107468685B
• 作为产物：
  描述：

  沙库巴曲 在 recombinant human carboxylesterase 1 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 LCZ696杂质900-04
  参考文献：
  名称：

  Sacubitril Is Selectively Activated by Carboxylesterase 1 (CES1) in the Liver and the Activation Is Affected by CES1 Genetic Variation

  摘要：

  萨库比利（Sacubitril）最近获得食品药品监督管理局（FDA）的批准，可与缬沙坦（Valsartan）联合使用，治疗射血分数降低的心力衰竭患者。作为前药，萨库比利必须被代谢（水解）为其活性代谢物萨库比利拉特（LBQ657），才能发挥其预期的治疗效果。因此，了解萨库比利活化的决定因素将有助于改善萨库比利的药物治疗。这项研究的目标是识别负责萨库比利活化的酶，并确定遗传变异对萨库比利活化的影响。首先，进行了一项萨库比利与人类血浆及人类肝脏、肠道和肾脏的S9部分的孵育研究。研究发现，萨库比利仅在人体肝脏S9部分被激活。此外，萨库比利的活化受到羧酸酯酶1（CES1）抑制剂二-(对硝基苯基)磷酸酯在人体肝脏S9中的显著抑制。与重组人类CES1和羧酸酯酶2的进一步孵育研究确认了萨库比利是CES1的选择性底物。对转染了野生型CES1和CES1变异体G143E（rs71647871）的细胞系进行的体外研究表明，G143E是萨库比利活化的功能丧失变异体。重要的是，在携带G143E变异体的人类肝脏中，萨库比利的活化显著受损。总之，萨库比利在人体肝脏中是被CES1选择性激活的。CES1遗传变异体G143E可以显著损害萨库比利的活化。因此，CES1遗传变异体似乎是导致个体之间萨库比利活化差异的重要因素，并有潜力作为生物标志物来优化萨库比利的药物治疗。

  DOI：

  10.1124/dmd.115.068536

文献信息

• NEW PROCESS
  申请人：ZHEJIANG JIUZHOU PHARMACEUTICAL CO., LTD

  公开号：US20150210632A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The invention relates to a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ-amino-δ-biphenyl-α-methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  本发明涉及一种新的手性选择性工艺，用于生产制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
• [EN] NEW PROCESS<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ
  申请人：ZHEJIANG JIUZHOU PHARM CO LTD

  公开号：WO2014032627A1

  公开（公告）日：2014-03-06

  Provided is a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ -amino- δ -biphenyl- a -methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  提供了一种新的对映选择性工艺，用于生产制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
• NEPRILYSIN INHIBITORS
  申请人：HUGHES Adam D.

  公开号：US20130109639A1

  公开（公告）日：2013-05-02

  In one aspect, the invention relates to compounds having the formula: where R 1 -R 6 , a, b, and Z are as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds have neprilysin inhibition activity. In another aspect, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds; methods of using such compounds; and processes and intermediates for preparing such compounds.

  在一个方面，该发明涉及具有以下结构式的化合物： 其中R1-R6，a，b和Z如规范中定义，或其药学上可接受的盐。这些化合物具有神经肽酶抑制活性。在另一个方面，该发明涉及包含这些化合物的药物组合物；使用这些化合物的方法；以及制备这些化合物的过程和中间体。
• Tetrazolones as a Carboxylic Acid Bioisosteres
  申请人：RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20160213648A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  The present disclosure provides compounds that include a tetrazolone derivative of a carboxyl group of an active agent. This disclosure also relates to pharmaceutical compositions that include these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing these compounds.

  本公开提供了包括活性剂羧基的四唑酮衍生物的化合物。本公开还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和疾病的方法，以及制备这些化合物的过程。
• [EN] LABELLED COMPOUNDS AND THEIR USE FOR IMAGING AND/OR THEIR USE FOR THE DIAGNOSIS OF CONDITIONS OR DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS MARQUÉS ET LEUR UTILISATION POUR L'IMAGERIE ET/OU LEUR UTILISATION POUR LE DIAGNOSTIC D'AFFECTIONS OU DE MALADIES
  申请人：VAL CHUM LP

  公开号：WO2020210914A1

  公开（公告）日：2020-10-22

  The invention relates to compounds for use in imaging and/or for the diagnosis of conditions or diseases associated with an altered level of Neprilysin (NEP/CD10) in a subject having, or suspected of having said conditions or diseases. In particular, a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 and R2 are each individually, H, an optionally substituted straight, branched or cyclic alkyl, an optionally substituted pyridylmethyl, or an optionally substituted benzyl; wherein at least one of R1, R2 and C* is comprising a positron emitting radioisotope is used.

  该发明涉及用于成像和/或诊断与受影响的Neprilysin（NEP/CD10）水平有关的疾病或病症的化合物，该疾病或病症在患有或被怀疑患有该疾病或病症的受试者中。特别地，一种具有下列结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2分别是H、一个可选择地取代的直链、支链或环烷基、一个可选择地取代的吡啶甲基或一个可选择地取代的苄基；其中R1、R2和C*中至少有一个含有正电子发射放射性同位素。