沙芬酰胺 | 133865-89-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 沙芬酰胺
• 中文别名: (S)-2-[[4-[(3-氟苯甲基)氧]苯甲基]氨基]丙酰胺
• 英文名称: safinamide
• 英文别名: (S)-2-((4-((3-fluorobenzyl)oxy)benzyl)amino)propanamide；PNU-151774E；(S)-safinamide；(2S)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide；xadago
• CAS: 133865-89-1
• 化学式: C₁₇H₁₉FN₂O₂
• 分子量: 302.348
• InChiKey: NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 熔点：
  208-212°
• 沸点：
  476.7±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.189±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达50mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  64.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

主要步骤由尚未识别的酰胺酶介导，产生沙非酰胺酸。它也被代谢为O-脱苯甲基沙非酰胺和N-脱烷基胺。N-脱烷基胺然后被氧化成羧酸，最后葡萄糖苷酸化。脱烷基反应由细胞色素P450（CYPs）介导，尤其是CYP3A4。沙非酰胺酸结合到有机阴离子转运蛋白3（OAT3），但这种相互作用的临床相关性尚未确定。沙非酰胺还短暂结合到ABCG2。在初步研究中没有发现其他转运蛋白的亲和力。

The principal step is mediated by amidases which have not been identified, and produces safinamide acid. It is also metabolized to O-debenzylated safinamide and N-delkylated amine. The N-dealkylated amine is then oxidized to a carboxylic acid and finally glucuronidated. Dealkylation reactions are mediated by cytochrome P450s (CYPs), especially CYP3A4. Safinamide acid binds to organic anion transporter 3 (OAT3), but no clinical relevance of this interaction has been determined. Safinamide also binds to ABCG2 transiently. No other transporter affinities have been found in preliminary studies.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

沙芬酰胺据报道会在长期治疗的一小部分患者中导致血清酶水平升高，尽管这些异常通常是轻微的，并且会自行限制，通常不比安慰剂或比较药物更常见。沙芬酰胺尚未被牵涉到急性肝损伤的案例中，但非特异性MAO抑制剂有此类报道。

Safinamide has been reported to cause serum enzyme elevations in a small proportion of patients treated long term, although the abnormalities were usually mild and self-limiting and were usually no more frequent than with placebo or comparator agents. Safinamide has not been implicated in cases of acute liver injury, but such instances have been reported with nonspecific MAO inhibitors.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用概述：目前没有关于哺乳期间使用沙非胺的信息。由于在哺乳期大鼠幼崽中存在肝脏毒性，制造商建议哺乳期母亲不要使用该药物。首选其他替代药物。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of safinamide during breastfeeding. Because of liver toxicity in nursing rat pups, the manufacturer recommends that the drug not be used in nursing mothers. Alternate agents are preferred. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

百分之八十八至九十

88–90%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

迅速达到峰值血浆浓度，范围在2到4小时之间，总生物利用度为95%。食物延长了吸收速率，但并未影响沙非那胺的吸收程度。

Rapid with peak plasma concentrations ranging from 2 to 4 h, total bioavailability is 95%. Food prolonged the rate and did not affect the extent of absorption of safinamide.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

76% 肾脏，1.5% 粪便

76% renal, 1.5% faeces

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

1.8升/千克

1.8 litres/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

血浆总口服清除率，包括母体沙非那胺及其代谢物，平均仅为17.53 ± 2.71 ml/h × kg。

total oral clearance of plasma , which accounts for parent safinamide as well as metabolites, was on average only 17.53 ± 2.71 ml/h × kg

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319
• 储存条件：
  存储条件：2～8℃，干燥，密封。

SDS

沙芬酰胺

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模块 1. 化学品
产品名称： Safinamide

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害 未分类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志 无
信号词 无信号词
危险描述 无
防范说明 无

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 沙芬酰胺
百分比： >98.0%(HPLC)
CAS编码： 133865-89-1
俗名： (S)-2-[[4-[(3-Fluorobenzyl)oxy]benzyl]amino]propionamide
分子式： C17H19FN2O2

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
沙芬酰胺

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模块 5. 消防措施
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷藏储存。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点：
212°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂] 无资料
沙芬酰胺

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氟化氢

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: TX1457385

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constaNT(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
沙芬酰胺

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

沙芬酰胺概述

沙芬酰胺（Safinamide），化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺甲磺酸盐，是由Newron制药公司研发的抗帕金森病药物。目前该药处于III期临床研究阶段，并已显示出可以提高帕金森病患者的运动和认知功能，防止患者出现运动障碍，且具有良好的耐受性。

沙芬酰胺与帕金森病

沙芬酰胺（商品名称：Xadago）是一种新型单胺氧化酶B(MAO-B)选择性抑制剂。该药通过阻断神经元上电压依赖式钠离子通道来调控谷氨酸释放，通常推荐与左旋多巴或其他帕金森药物合用，用于特发性帕金森病中晚期治疗。

沙芬酰胺是一种高度选择性、可逆的第三代B型单胺氧化酶抑制剂（司来吉兰是第一代，雷沙吉兰是第二代），能够提高纹状体内细胞外多巴胺水平。与已上市的第一代和第二代MAO-B抑制剂不同的是，沙芬酰胺还具有抑制神经递质谷氨酸释放的作用。

尽管被称为“新药”，沙芬酰胺其实已有一定的历史。2015年，欧洲已经批准其用于治疗中晚期帕金森病；2017年3月21日，美国FDA批准沙芬酰胺作为附加治疗药物，用于治疗正在服用左旋多巴/卡比多巴且出现“OFF”状态的帕金森患者。

我们知道，左旋多巴是目前最有效也是应用最广泛的帕金森病治疗药物，在患者中的使用率非常高。然而，随着病情进展，左旋多巴会出现“OFF”时间延长的现象，此时沙芬酰胺能够帮助改善患者的运动障碍和认知功能，并减少不良反应的发生。

沙芬酰胺的合成 合成工艺

沙芬酰胺的合成方法多种多样，早期的研究中采用Pevarello等人提出的合成路径。该方法先通过缩合反应制备出2-[(arylalky)-amino] alkanamide衍生物，再经过环化、取代等步骤最终得到目标产物，并与甲磺酸成盐。但此过程会产生剧毒物氰化钠，且柱色谱纯化不适于大规模生产。

后来的研究中改进了合成路径：以钯催化氢化还原为主要手段，简化操作流程，更适用于工业化生产。这种方法不仅提高了总收率至83.3%，还有效避免了有毒物质的产生。

作用机制

沙芬酰胺具有多种作用机制，不仅可以高选择性及可逆性抑制单胺氧化酶B(MAO-B)，还能抑制多巴胺再摄取、阻断电压依赖的钠通道和调节钙通道，从而抑制谷氨酸释放。这些多重作用途径使得沙芬酰胺能够更全面地改善帕金森病患者的各种症状。

不良反应

尽管沙芬酰胺具有诸多优点，但它也可能引起一些不良反应。最常见的副作用包括不受控制的不自主运动、跌倒、恶心和失眠。此外，服用沙芬酰胺还可能增加高血压恶化、血清素综合征（特别是与MAO抑制剂、抗抑郁药或阿片类药物联用时）、在日常活动中睡着的风险，以及出现幻觉和精神病行为等严重但不常见的风险。

注意事项

根据FDA的建议，沙芬酰胺不应在有严重肝功能异常的患者中使用。此外，在服用右美沙芬、MAO抑制剂、阿片类物质、圣约翰草或某些抗抑郁药物（如血清-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类、四环类和三唑并吡啶类）以及环苯扎林的患者中也不应使用沙芬酰胺，因为这些情况可能引发威胁生命的血清素综合征。

参考资料

1. 邢瑞娟, 律涛, 刘磊娜, 等. 沙芬酰胺的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2012, 43(3): 161-163.
2. Pevarello P, Bonsignori A, Dostert P, et al. Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalky)-amino] alkanamide derivatives [J]. J Med Chem, 1998, 41(4): 579-590.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沙芬酰胺 在 氢溴酸 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 1.0h， 以70.5%的产率得到safinamide hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型

  摘要：

  本发明公开了一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型，所述沙芬酰胺氢溴酸盐是将游离态沙芬酰胺制备得到的盐；所述沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，所述晶体在约7.317°、19.438°、22.062°、32.304°处有衍射峰。沙芬酰胺的氢溴酸盐在含水体系中具有更好的稳定性，和更好的溶解度，便于生物体的利用，且制备方法简单，易于工业化生产。

  公开号：

  CN107857713A
• 作为产物：
  描述：

  N2-{4-[(3-fluorobenzyl)oxy]benzyl}-N2-[(2-nitrophenyl)sulfonyl]-L-alaninamide 在 potassium carbonate 、 苯硫酚 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 以86%的产率得到沙芬酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED SYNTHESIS OF ANTI-PARKINSON AGENT
  [FR] SYNTHÈSE AMÉLIORÉE D'AGENT ANTIPARKINSONIEN

  摘要：

  本发明涉及一种改进的合成抗帕金森化合物的方法，该化合物的化学式为（I），可从商业上可获得的（R）-苄基环氧乙烷合成，其中所得化合物的对映纯度大于98％。化学式（I）中，R1和R2各自独立地选自氢或卤素。

  公开号：

  WO2014178083A1
• 作为试剂：
  描述：

  4-(3-氟苄氧基)苯甲醛 、 L-丙氨酰胺盐酸盐 、 氰基硼氢化钠 在 沙芬酰胺 作用下， 以(S)-2[4-(3-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamide is isolated as white solid in 68.7% yield的产率得到沙芬酰胺
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2-[4-(3- AND 2-FLUOROBENZYLOXY) BENZYLAMINO] PROPANAMIDES

  摘要：

  一种制备具有高纯度度数的治疗活性2-[4-(3-和2-(氟苯基氧基)苯基氨基]丙酰胺及其与药用可接受酸的盐的过程，特别是具有低于0.03％的二苯甲基衍生物杂质含量，最好是低于0.01％的重量。该过程通过在质子有机溶剂中存在异相催化剂的情况下将Schiff碱中间体2-[4-(3-和2-氟苯基氧基)苯基亚甲基氨基]丙酰胺进行催化氢化来实现。

  公开号：

  US20120157712A1

文献信息

• C(sp ³ )–H methylation enabled by peroxide photosensitization and Ni-mediated radical coupling
  作者：Aristidis Vasilopoulos、Shane W. Krska、Shannon S. Stahl

  DOI：10.1126/science.abh2623

  日期：2021.4.23

  candidate associated with addition of a single methyl group. We report a synthetic method that enables direct methylation of C(sp3)–H bonds in diverse drug-like molecules and pharmaceutical building blocks. Visible light–initiated triplet energy transfer promotes homolysis of the O–O bond in di-tert-butyl or dicumyl peroxide under mild conditions. The resulting alkoxyl radicals undergo divergent reactivity

  “神奇甲基”效应描述了与添加单个甲基相关的候选药物的效力、选择性和/或代谢稳定性的变化。我们报告了一种合成方法，可以直接甲基化各种药物样分子和药物构件中的 C(sp 3 )–H 键。在温和条件下，可见光引发的三重态能量转移促进二叔丁基或过氧化二异丙苯中O-O键的均裂。产生的烷氧基自由基经历不同的反应性，要么从底物 C-H 键进行氢原子转移，要么通过 β-甲基断裂生成甲基自由基。这些步骤的相对速率可以通过改变反应条件或过氧化物取代基来调节，以优化由镍介导的底物和甲基自由基的交叉偶联产生的甲基化产物的产率。
• [EN] NEW ARYLALKENYLPROPARGYLAMINE DERIVATIVES EXHIBITING NEUROPROTECTIVE ACTION FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS ARYLALCÉNYLPROPARGYLAMINE FAISANT PREUVE D'ACTION NEUROPROTECTRICE POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：SEMMELWEIS EGYETEM

  公开号：WO2015087094A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The invention relates to novel arylalkenylpropargylamine derivatives of general formula (I) or enantiomers or diastereomers thereof or salts, optionally pharmaceutically acceptable salts, or solvates of any of these. The compounds can be used in treating or preventing a disease or condition in a mammal related to monoamine oxidase dysfunction, especially in neurodegenerative diseases, e.g. Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease.

  本发明涉及一类新型的芳基烯丙炔丙胺衍生物，其具有通用公式（I）或其对应的手性异构体或对映异构体或盐，可选用药物上可接受的盐，或者这些化合物的溶剂化物。这些化合物可用于治疗或预防哺乳动物与单胺氧化酶功能障碍相关的疾病或状况，特别是在神经退行性疾病中，例如帕金森病、阿尔茨海默病或亨廷顿病。
• Method of fluorination using iodonium ylides
  申请人：The General Hospital Corporation

  公开号：US10259800B2

  公开（公告）日：2019-04-16

  A process for fluorination of aromatic compounds employing iodonium ylides and applicable to radiofluorination using 18F is described. Processes, intermediates, reagents and radiolabelled compounds are described.

  描述了一种使用碘化亚烯并适用于使用18F进行放射性氟化的芳香化合物氟化的过程。描述了过程、中间体、试剂和标记化合物。
• [EN] PAMOATE SALT OF MONOAMINE ANTI-PARKINSON'S AGENTS, METHOD OF PREPARATION AND USE THEREOF<br/>[FR] AGENTS ANTI-PARKINSON DE TYPE SELS DE PAMOATE DE MONOAMINE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION
  申请人：GU ZI QIANG

  公开号：WO2019036624A1

  公开（公告）日：2019-02-21

  In various embodiments, provided herein are pamoate salts of monoamine Anti-Parkinsons disease agents including rotigotine, ropinirole, pramipexole, selegiline, rasagiline, and safinamide, pharmaceutical composition comprising the same, methods of preparing the same, and methods of using the same. For example, the pamoate salt herein can be characterized by a molar ratio of rotigotine, ropinirole, pramipexole, selegiline, rasagiline, or safinamide to pamoic acid of about 1:1 or about 2:1. The pamoate salt herein can also be crystalline including anhydrous, hydrate or solvate forms, or their polymorphs, or amorphous. The pamoate salts described herein can provide a long acting and/or extended release profile of the monoamine agents for the treatment of Parkinsons disease (PD). Thus, also provided herein are methods of preparing a long acting and/or extended release injectable formulation of the monoamine agents using their respective pamoate salts. And in some embodiments, provided herein are methods of treating a subject in need thereof comprising administering a pharmaceutical composition comprising a pamoate salt of rotigotine, ropinirole, pramipexole, selegiline, rasagiline, and/or safinamide.

  在各种实施方式中，本文提供了包括罗蒂果汀、洛匹尼罗尔、普拉米贝克索、西列吉林、拉沙吉林和萨非那米德等单胺抗帕金森病药物的帕莫酸盐，以及包括它们的制药组合物、制备方法和使用方法。例如，本文中的帕莫酸盐可以由罗蒂果汀、洛匹尼罗尔、普拉米贝克索、西列吉林、拉沙吉林或萨非那米德与帕莫酸的摩尔比约为1:1或2:1来表征。本文中的帕莫酸盐也可以是结晶的，包括无水、水合物或溶剂化合物形式，或它们的多晶形式，或无定形的。本文描述的帕莫酸盐可以为帕金森病（PD）的治疗提供长效和/或延长释放的单胺药物剂型。因此，本文还提供了使用它们各自的帕莫酸盐制备长效和/或延长释放注射剂制剂的方法。在某些实施方式中，本文还提供了治疗需要的受试者的方法，包括给予包含罗蒂果汀、洛匹尼罗尔、普拉米贝克索、西列吉林、拉沙吉林和/或萨非那米德的帕莫酸盐的制药组合物。
• Solid-Phase Synthesis and Insights into Structure−Activity Relationships of Safinamide Analogues as Potent and Selective Inhibitors of Type B Monoamine Oxidase
  作者：Francesco Leonetti、Carmelida Capaldi、Leonardo Pisani、Orazio Nicolotti、Giovanni Muncipinto、Angela Stefanachi、Saverio Cellamare、Carla Caccia、Angelo Carotti

  DOI：10.1021/jm070725e

  日期：2007.10.1

  solid-phase synthesis and evaluated for their monoamine oxidase B (MAO-B) and monoamine oxidase A (MAO-A) inhibitory activity and selectivity. (S)-3-Chlorobenzyloxyalaninamide (8) and (S)-3-chlorobenzyloxyserinamide (13) derivatives proved to be more potent MAO-B inhibitors than safinamide (IC50 = 33 and 43 nM, respectively, vs 98 nM) but with a lower MAO-B selectivity (SI = 3455 and 1967, respectively, vs

  沙芬酰胺，（S）-N2- 4-[（3-氟苄基氧基）苄基}丙氨酰胺甲磺酸盐，正在作为帕金森抗帕金森氏症药物进行III期临床试验，并通过快速固体制备了烷酰胺类似物文库相合成并评估其单胺氧化酶B（MAO-B）和单胺氧化酶A（MAO-A）的抑制活性和选择性。（S）-3-氯苄氧基丙氨酰胺（8）和（S）-3-氯苄氧基丝氨酰胺（13）衍生物被证明是比Safinamide更有效的MAO-B抑制剂（IC50分别为33和43 nM，而98 nM），但具有较低的MAO-B选择性（SI分别为3455和1967，而5918）。沙芬酰胺的四氢异喹啉类似物（R）-21显示出最高的MAO-B抑制力（IC50 = 17 nM）和良好的选择性（SI = 2941）。结构亲和关系和对接模拟指出了α-氨基酰胺侧链和苄氧基的对位取代基的强烈负空间效应，以及间位取代基的有利疏水相互作用。许多R和Sα-氨基酰胺对映异构体（包括沙芬酰