爱维莫潘 | 156053-89-3

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 胃肠动力药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 爱维莫潘
• 中文别名: 2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸；艾维莫潘；阿维莫潘
• 英文名称: Entereg
• 英文别名: Alvimopan；<<2(S)-<<(4R)-(3-hydroxyphenyl)-(3R),4-dimethyl-1-piperidinyl>methyl>-1-oxo-3-phenylpropyl>amino>acetic acid；2-((S)-2-benzyl-3-((3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl)propanamido)acetic acid；[[2(S)-[[4(R)-(3-hydroxyphenyl)-3(R),4-dimethyl-1-piperidinyl]methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-amino]acetic acid；2-[[(2S)-2-benzyl-3-[(3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-ium-1-yl]propanoyl]amino]acetate
• CAS: 156053-89-3
• 化学式: C₂₅H₃₂N₂O₄
• 分子量: 424.54
• InChiKey: UPNUIXSCZBYVBB-JVFUWBCBSA-N

物化性质

• 熔点：
  200-204°C
• 沸点：
  684.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.166±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理、加热）
• 物理描述：
  Solid
• 蒸汽压力：
  4.15X10-17 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa1 = 3.71 (phenol); pKa2 = 10.66 (tertiary amine); pKa3 = -2.03

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  89.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Alvimopan 主要通过肠道菌群代谢成一个活性代谢物，尽管它对药物效果的临床贡献并不显著。

Alvimopan is primarily metabolized by intestinal flora to an active metabolite although it has no clinically significant contribution to the effects of the drug.

来源:DrugBank

代谢

没有证据表明肝脏代谢是阿维莫潘消除的重要途径。未吸收的药物和由于胆汁排泄未发生改变的阿维莫潘随后被肠道菌群水解为其代谢物。代谢物以未改变的代谢物、代谢物的葡萄糖醛酸苷结合物以及其他少量代谢物的形式在粪便和尿液中排出。

... There was no evidence that hepatic metabolism was a significant route for alvimopan elimination. ... Unabsorbed drug and unchanged alvimopan resulting from biliary excretion were then hydrolyzed to its metabolite by gut microflora. The metabolite was eliminated in the feces and in the urine as unchanged metabolite, the glucuronide conjugate of the metabolite, and other minor metabolites.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在口服阿维莫潘后，系统循环中存在一种酰胺水解化合物，这被认为是肠道菌群代谢的专属产物。这种化合物被称为代谢物。它也是一种μ-阿片受体拮抗剂，其Ki值为0.8 nM（0.3 ng/mL）……代谢物的出现有所延迟，单次给药阿维莫潘后，中位Tmax为36小时。受试者之间以及同一受试者内代谢物的浓度变化很大。在多次给予ENTEREG后，代谢物会累积。阿维莫潘12毫克每日两次，连续5天后，代谢物的平均Cmax为35.73 ± 35.29 ng/mL。

Following oral administration of alvimopan, an amide hydrolysis compound is present in the systemic circulation, which is considered a product exclusively of intestinal flora metabolism. This compound is referred to as the metabolite. It is also a mu-opioid receptor antagonist with a Ki of 0.8 nM (0.3 ng/mL). ... There was a delay in the appearance of the metabolite, which had a median Tmax of 36 hours following administration of a single dose of alvimopan. Concentrations of the metabolite were highly variable between subjects and within a subject. The metabolite accumulated after multiple doses of ENTEREG. The mean Cmax for the metabolite after alvimopan 12 mg twice daily for 5 days was 35.73 + or - 35.29 ng/mL.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 药物性肝损伤

阿维莫潘

Compound:alvimopan

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 立即急救：确保已经进行了充分的中毒物清除。如果患者停止呼吸，开始人工呼吸，最好使用需求阀复苏器、袋阀面罩装置或口袋面罩，按训练操作。如有必要，执行心肺复苏。立即用缓慢流动的水冲洗受污染的眼睛。不要催吐。如果发生呕吐，让患者前倾或置于左侧（如果可能的话，头部向下）以保持呼吸道畅通，防止吸入。保持患者安静，维持正常体温。寻求医疗帮助。 /毒物A和B/

/SRP:/ Immediate first aid: Ensure that adequate decontamination has been carried out. If patient is not breathing, start artificial respiration, preferably with a demand valve resuscitator, bag-valve-mask device, or pocket mask, as trained. Perform CPR if necessary. Immediately flush contaminated eyes with gently flowing water. Do not induce vomiting. If vomiting occurs, lean patient forward or place on the left side (head-down position, if possible) to maintain an open airway and prevent aspiration. Keep patient quiet and maintain normal body temperature. Obtain medical attention. /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

Alvimopan 对外周μ受体的亲和力高，导致吸收速度慢，这取决于与受体的解离，随后口服生物利用度低于7%。

Alvimopan's high affinity for the peripheral mu-receptor leads to slower absorption dependent on dissociation from the receptor and subsequently low oral bioavailability of less than 7%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

胆汁分泌被认为是阿利莫潘消除的主要途径。未被吸收的药物和通过胆汁排泄后未改变的阿利莫潘随后被肠道微生物群水解为其“代谢物”。粪便（通过胆汁排泄）和尿液（35%）

Biliary secretion was considered the primary pathway for alvimopan elimination. Unabsorbed drug and unchanged alvimopan resulting from biliary excretion were then hydrolyzed to its ‘metabolite’ by gut microflora. Feces (via biliary excretion) & urine (35%)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

30±10升

30±10 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

402 ± 89 毫升/分钟

402 ± 89 mL/min

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在健康志愿者中口服Entereg胶囊后，血浆中阿维莫潘的浓度在大约2小时后达到峰值。在每日两次（BID）给药后，没有观察到阿维莫潘浓度的显著累积。在连续5天每次给药12毫克阿维莫潘后，平均峰值血浆浓度为10.98（+/- 6.43）ng/mL，平均AUC0-12小时为40.2（+/- 22.5）ng·小时/mL。阿维莫潘的绝对生物利用度估计为6%（范围，1%至19%）。在6至18毫克剂量范围内，阿维莫潘的血浆浓度与剂量增加大致成比例，但在18至24毫克时则增加幅度小于比例。

Following oral administration of Entereg capsules in healthy volunteers, plasma alvimopan concentration peaked at approximately 2 hours postdose. No significant accumulation in alvimopan concentration was observed following twice daily (BID) dosing. The mean peak plasma concentration was 10.98 (+ or - 6.43) ng/mL and mean AUC0-12hr was 40.2 (+ or - 22.5) ng hr/mL after dosing of alvimopan at 12 mg BID for 5 days. The absolute bioavailability was estimated to be 6% (range, 1% to 19%). Plasma concentrations of alvimopan increased approximately proportionally with increasing doses between 6 and 18 mg, but less than proportionally from 18 to 24 mg.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• 危险标志：
  GHS07,GHS09
• 危险性描述：
  H315,H319,H400
• 危险性防范说明：
  P273,P280,P305 + P351 + P338,P337 + P313,P391
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

爱维莫潘概述

爱维莫潘是一种外周μ-阿片受体拮抗剂，具有胃肠促动力作用。以下是关于其概述、制备方法、药理作用、临床应用及不良反应的详细介绍。

概述

爱维莫潘主要用于治疗术后肠梗阻和阿片诱导的肠功能障碍。它是由Chemicalbook的丁红编辑整理（2015-12-21）。

制备方法

爱维莫潘的具体制备方法未详细说明，但通常这类药物会通过化学合成过程获得。

药理作用 药效动力学

爱维莫潘口服生物利用度极低，仅为6%，大部分药物在胃肠道中发挥作用。人体口服12mg后，Cmax为14ng/ml，tmax为1.5~3.0h，t1/2为1.3h。药物吸收后迅速被清除，不能透过血脑屏障。

药理机制

爱维莫潘对μ受体的亲和性比δ受体和κ受体高（Ki分别为0.77、4.4、40nmol/L）。它可以抑制μ阿片样受体与[35S]-GTPγS结合，减少cAMP的产生。在动物模型中，该药物对吗啡诱导的小鼠胃肠功能障碍具有长效抑制作用。

临床应用

1. 治疗术后肠梗阻；
2. 阿片诱导的肠功能障碍。

不良反应

最常见的不良反应为恶心、呕吐及低血压。爱维莫潘及其代谢物对CYP酶无抑制或诱导作用，是P-糖蛋白的作用底物。静滴吗啡时合并使用本品不影响其药动学参数。

药物相互作用

与多种药物合用时，爱维莫潘及其代谢物不会对其药效产生显著影响。临床研究数据尚不充分，建议在用药过程中注意监测患者状况，并根据实际情况调整用药方案。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  爱维莫潘 在 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 生成 sodium salt of [[2(S)-[[4(R)-(3-hydroxyphenyl)-3(R),4-dimethyl-1-piperidinyl]methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]acetic acid
  参考文献：
  名称：

  Solid dispersions of opioid antagonists

  摘要：

  本发明揭示了稳定的非晶态阿片受体拮抗剂的固体分散体，特别是[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸，具有改善的水溶性和生物利用度。还揭示了预防或治疗与阿片受体相关的副作用的方法。此外，还揭示了治疗或预防疼痛、肠梗阻和阿片类药物肠功能紊乱的方法。

  公开号：

  US20070082053A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-((S)-2-benzyl-3-((3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl)propanamido)acetate hydrochloride 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以88.6 g的产率得到爱维莫潘
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF [[2(S)-[[4(R)-(3-HYDROXY PHENYL)-3(R), 4-DIMETHYL-1 -PIPERIDINYL]METHYL]-1 -OXO-3-PHENYLPROPYL] AMINO]ACETIC ACID DIHYDRATE
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DE DIHYDRATE D'ACIDE [[2(S)-[[4(R)-(3-HYDROXYPHÉNYL)-3(R),4-DIMÉTHYL-1-PIPÉRIDINYL]MÉTHYL]-1-OXO-3-PHÉNYLPROPYL]AMINO]ACÉTIQUE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备[[2(S)-[[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R),4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸二水合物的方法，其结构式如下：

  公开号：

  WO2017158615A1
• 作为试剂：
  描述：

  (+)-<<2'(S)-<<4(R)-3-(hydroxyphenyl)-3(R),4-dimethyl-1-piperidinyl>methyl>-1-oxo-3-phenylpropyl>amino>acetic acid 2-methylpropyl ester 、 乙醇 、 sodium hydroxide 在 盐酸 、 爱维莫潘 、 dihydrate 作用下， 以 3A 、 水 为溶剂， 反应 34.5h， 以The title compound was isolated in 85% yield (10.2 g), from (αS,3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl -α-(phenylmethyl)-1-piperidine propanoic acid monohydrate, as white crystals with a sharp melting point of 208° C的产率得到爱维莫潘
  参考文献：
  名称：

  Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and

  摘要：

  本发明涉及一种制备特定3,4,4-三取代哌啶基-N-烷基羧酸酯、中间体和同系物的过程。最后，本发明提供了新的3,4,4-三取代哌啶基-N-烷基羧酸酯的配方和使用该化合物的方法。

  公开号：

  US05434171A1

文献信息

• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。
• PRODRUGS OF OPIOIDS AND USES THEREOF
  申请人：Franklin Richard

  公开号：US20110190267A1

  公开（公告）日：2011-08-04

  The present invention concerns prodrugs of opioid analgesics and pharmaceutical compositions containing such prodrugs. Methods for providing more consistent pain relief by increasing the bioavailability of the opioid analgesic with the aforementioned prodrugs are provided. The invention also provides for decreasing the adverse GI side effects of opioid analgesics.

  本发明涉及阿片类镇痛药的前药以及含有此类前药的药物组合物。本发明提供了通过前述前药增加阿片类镇痛药的生物利用度，从而提供更一致的疼痛缓解方法。该发明还提供了减少阿片类镇痛药对胃肠道的副作用的方法。
• [EN] MACROCYCLIC PEPTIDES AND DERIVATIVES THEREOF WITH OPIOID ACTIVITY<br/>[FR] PEPTIDES MACROCYCLIQUES ET LEURS DÉRIVÉS À ACTIVITÉ OPIOÏDE
  申请人：UNIV FLORIDA

  公开号：WO2018232285A1

  公开（公告）日：2018-12-20

  The invention relates to macrocyclic peptides and pharmaceutical compositions thereof. The invention further relates to pharmaceutical compositions for modulating opioid receptor activity.

  这项发明涉及大环肽及其药物组合物。该发明还涉及用于调节阿片受体活性的药物组合物。
• NOVEL PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVE HAVING 5-HT2B RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
  申请人：Yamagishi Tatsuya

  公开号：US20110275628A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  Disclosed is a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a selective antagonist of a 5-HT 2B receptor. The compound and salt are useful for treatment or prevention of various diseases and conditions associated with a 5-HT 2B receptor.

  揭示的是由通式（I）表示的化合物或其药用可接受盐，其作为5-HT2B受体的选择性拮抗剂是有用的。该化合物和盐可用于治疗或预防与5-HT2B受体相关的各种疾病和症状。
• [EN] BENZYLBENZENE DERIVATIVES AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BENZYLBENZÈNE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：THERACOS INC

  公开号：WO2009026537A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  Provided are compounds having an inhibitory effect on sodium-dependent glucose cotransporter SGLT. The invention also provides pharmaceutical compositions, methods of preparing the compounds, synthetic intermediates, and methods of using the compounds, independently or in combination with other therapeutic agents, for treating diseases and conditions which are affected by SGLT inhibition.

  提供了对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT具有抑制作用的化合物。该发明还提供了制药组合物、制备这些化合物的方法、合成中间体以及使用这些化合物的方法，独立地或与其他治疗剂联合使用，用于治疗受SGLT抑制影响的疾病和症状。