AZD1390 | 2089288-03-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: AZD1390
• 英文别名: 7-fluoro-1-isopropyl-3-methyl-8-[6-[3-(1-piperidyl)propoxy]-3-pyridyl]imidazo[4,5-c]quinolin-2-one；Azd1390；7-fluoro-3-methyl-8-[6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridin-3-yl]-1-propan-2-ylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one
• CAS: 2089288-03-7
• 化学式: C₂₇H₃₂FN₅O₂
• mdl: MFCD31619275
• 分子量: 477.582
• InChiKey: VQSZIPCGAGVRRP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  617.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.224±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:10.0(最大浓度 mg/mL);20.93(最大浓度 mM)乙醇:80.0(最大浓度 mg/mL);168.51(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  61.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

AZD1390是一种口服有效的ATM抑制剂，能够穿透中枢神经系统，在细胞中的IC50值为0.78 nM。与PIKK家族的其他相关酶相比，它对ATM的选择性极高，超过10,000倍，并具有良好的选择性。

靶点

Target	Value
ATM (Cell-based assay)	0.78 nM

体外研究

AZD1390能够抑制依赖ATM的DNA损伤反应，与辐射结合处理可诱导细胞在G2期积累、产生微核以及促进凋亡。AZD1390使得胶质瘤和肺癌细胞系对放射线更加敏感；携带p53突变体的胶质瘤细胞比携有野生型p53的胶质瘤细胞更易受放射线影响。

体内研究

在临床前研究中，AZD1390表现出良好的生物口服利用度，在大鼠和犬类中的吸收率分别为66%和74%。非人类灵长类动物的PET研究显示，AZD1390能够有效穿透血脑屏障。结合放射治疗，AZD1390在原位异种移植脑肿瘤模型中表现出显著的肿瘤消退效果，并提高了生存率。此外，在体内同源或患者来源的胶质瘤和原位异种移植肺-脑肿瘤转移模型中，将AZD1390与电离辐射（全脑或立体定向放射治疗）结合使用，也显著提升了肿瘤消退和动物生存率。

综上所述，AZD1390具有优异的物理、化学、药代动力学和药效性能，非常适合用于神经中枢系统药物的研发。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  AZD1390 在 5% rhodium-on-charcoal 、 氘 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.5h， 以85 mg的产率得到4,6-dideutero-7-fluoro-1-isopropyl-3-methyl-8-[6-[3-(1-piperidyl)propoxy]-3-pyridyl]imidazo[4,5-c]quinolin-2-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] DEUTERATED IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING CANCER
  [FR] COMPOSÉS IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE DEUTÉRÉS ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  该规范通常涉及到式（I）的化合物及其药用盐，其中R1具有本文中定义的含义。该规范还涉及使用式（I）的化合物及其盐来治疗或预防ATM介导的疾病，包括癌症。该规范进一步涉及含有取代的咪唑并呋喃并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药用盐的药物组合物；以及包含这些化合物和盐的试剂盒。

  公开号：

  WO2018167203A1
• 作为产物：
  描述：

  1-哌啶丙醇 在 正丁基锂 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， -78.0~64.0 ℃ 、13.5 kPa 条件下， 反应 16.5h， 生成 AZD1390
  参考文献：
  名称：

  [EN] 8-[6-[3-(AMINO)PROPOXY]-3-PYRIDYL]-1 -ISOPROPYL-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF ATAXIA TELANGIECTASIA MUTATED (ATM) KINASE FOR THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] DÉRIVÉS 8-[6-[3-(AMINO)PROPOXY]-3-PYRIDYL]-1-ISOPROPYL-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLÉIN-2-ONE UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS SÉLECTIFS DE L'ATAXIE TÉLANGIECTASIE MUTÉE (ATM) KINASE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  该规范通常涉及Formula (I)的化合物及其药用盐，其中R1、R2、R3、R4和R5具有本规范中定义的任何含义。该规范还披露了利用Formula (I)的化合物及其盐来治疗或预防ATM介导的疾病，包括癌症。该规范进一步涉及包含取代咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药用盐的药物组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；制造这些化合物和盐的方法；以及在这种制造中有用的中间体。

  公开号：

  WO2017046216A1

文献信息

• 8-[6-[3-(AMINO)PROPOXY]-3-PYRIDYL]-1-ISOPROPYL-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF ATAXIA TELANGIECTASIA MUTATED (ATM) KINASE FOR THE TREATMENT OF HUNTIGTON'S DISEASE
  申请人：Astrazeneca AB

  公开号：EP3683220A1

  公开（公告）日：2020-07-22

  The specification generally relates to compounds of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, where R1, R2, R3, R4 and R5 have any of the meanings defined herein, for use in the treatment of Huntington's disease.

  本说明书一般涉及式 (I) 化合物： 及其药学上可接受的盐类，其中 R1、R2、R3、R4 和 R5 具有本文定义的任何含义，用于治疗亨廷顿氏病。
• Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US10457679B2

  公开（公告）日：2019-10-29

  The specification generally relates to compounds of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, where R1, R2, R3, R4 and R5 have any of the meanings defined herein. The specification also relates to the use of compounds of Formula (I) and salts thereof to treat or prevent ATM mediated disease, including cancer. The specification further relates to pharmaceutical compositions comprising to substituted imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof; kits comprising such compounds and salts; methods of manufacture of such compounds and salts; and intermediates useful in such manufacture.

  本说明书一般涉及式 (I) 化合物： 及其药学上可接受的盐类，其中 R1、R2、R3、R4 和 R5 具有本文定义的任何含义。本说明书还涉及使用式（I）化合物及其盐来治疗或预防 ATM 介导的疾病，包括癌症。本说明书进一步涉及由取代咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其药学上可接受的盐组成的药物组合物；由此类化合物和盐组成的试剂盒；此类化合物和盐的制造方法；以及在此类制造中有用的中间体。
• Compounds, compositions, and methods for treatment of diseases involving acidic or hypoxic diseased tissues
  申请人：Cybrexa 1, Inc.

  公开号：US10933069B2

  公开（公告）日：2021-03-02

  Compounds for treatment of diseases having acidic or hypoxic diseased tissues and pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as methods for making and using the compounds and compositions.

  用于治疗具有酸性或缺氧病变组织的疾病的化合物和包含这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物和组合物的方法。
• Identification of Novel, Selective Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase Inhibitors with the Ability to Penetrate the Blood–Brain Barrier: The Discovery of AZD1390
  作者：Kurt G. Pike、Thomas A. Hunt、Bernard Barlaam、David Benstead、Elaine Cadogan、Kan Chen、Calum R. Cook、Nicola Colclough、Chao Deng、Stephen T. Durant、Andrew Eatherton、Kristin Goldberg、Peter Johnström、Libin Liu、Zhaoqun Liu、J. Willem M. Nissink、Chengling Pang、Martin Pass、Graeme R. Robb、Caroline Roberts、Magnus Schou、Oliver Steward、Andy Sykes、Yumei Yan、Baochang Zhai、Li Zheng

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02277

  日期：2024.2.22

  The inhibition of ataxia-telangiectasia mutated (ATM) has been shown to chemo- and radio-sensitize human glioma cells in vitro and therefore might provide an exciting new paradigm in the treatment of glioblastoma multiforme (GBM). The effective treatment of GBM will likely require a compound with the potential to efficiently cross the blood–brain barrier (BBB). Starting from clinical candidate AZD0156

  共济失调-毛细血管扩张症突变 （ATM） 的抑制已被证明可在体外对人神经胶质瘤细胞进行化学和放射增敏，因此可能为治疗多形性胶质母细胞瘤 （GBM） 提供令人兴奋的新范式。GBM 的有效治疗可能需要一种有可能有效穿过血脑屏障 （BBB） 的化合物。从临床候选 AZD0156、 4 开始，我们研究了咪唑喹啉-2-one 支架，目的是改善人类可能的 CNS 暴露。在调节亲脂性的同时，探索了旨在降低分子氢键、碱度和柔韧性的策略。这些研究确定化合物 24 （AZD1390） 是一种非常有效的选择性 ATM 抑制剂，具有良好的临床前药代动力学特征。24 显示 MDCKII-MDR1-BCRP 研究中不存在人类转运蛋白外排 （外排比 <2），在非人灵长类动物 PET 研究中显着的 BBB 外显率 （Kp，uu 0.33），并被认为适合开发为临床候选者，以探索 ATM 在颅内恶性肿瘤中的放射增敏作用。
• 8-[6-[3-(AMINO)PROPOXY]-3-PYRIDYL]-1 -ISOPROPYL-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF ATAXIA TELANGIECTASIA MUTATED (ATM) KINASE FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Astrazeneca AB

  公开号：EP3350180A1

  公开（公告）日：2018-07-25