阿比朵尔 | 131707-25-0

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 阿比朵尔
• 中文别名: 6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3；6-溴-4-(二甲氧甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1-吲哚-3-羧酸乙酯；6-溴-5-羟基-1-甲基-4-((二甲基氨基)甲基)-2-(苯基硫甲基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯
• 英文名称: arbidol
• 英文别名: umifenovir；ethyl 6-bromo-4-((dimethylamino)methyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-((phenylthio)methyl)-1H-indole-3-carboxylate；6-Bromo-4-[(dimethylazaniumyl)methyl]-3-ethoxycarbonyl-1-methyl-2-(phenylsulfanylmethyl)indol-5-olate
• CAS: 131707-25-0
• 化学式: C₂₂H₂₅BrN₂O₃S
• mdl: MFCD01326495
• 分子量: 477.422
• InChiKey: KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  591.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  80
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

Umifenovir在体内高度代谢，主要在肝脏和肠道微粒体中进行，大约观察到33种代谢物出现在人类血浆、尿液和粪便中。主要的I相代谢途径包括磺氧化、N-脱甲基化和羟基化，随后是II相硫酸盐和葡萄糖苷酸结合。在尿液中，主要的代谢物是硫酸盐和葡萄糖苷酸结合物，而在粪便中主要的物质是未改变的母药（约40%）和M10代谢物（约3.0%）。在血浆中，主要的代谢物是M6-1、M5和M8 - 其中，M6-1似乎最重要，因为它具有高血浆暴露和长消除半衰期（约25小时），使得它成为umifenovir安全性和有效性中的一个潜在重要因素。参与umifenovir代谢的酶包括细胞色素P450家族（主要是CYP3A4），黄素含单加氧酶（FMO）家族和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）家族（特别是UGT1A9和UGT2B7）。

Umifenovir is highly metabolized in the body, primarily in hepatic and intestinal microsomess, with approximately 33 metabolites having been observed in human plasma, urine, and feces. The principal phase I metabolic pathways include sulfoxidation, N-demethylation, and hydroxylation, followed by phase II sulfate and glucuronide conjugation. In the urine, the major metabolites were sulfate and glucuronide conjugates, while the major species in the feces was unchanged parent drug (~40%) and the M10 metabolite (~3.0%). In the plasma, the principal metabolites are M6-1, M5, and M8 - of these, M6-1 appears of most importance given its high plasma exposure and long elimination half-life (~25h), making it a potentially important player in the safety and efficacy of umifenovir. Enzymes involved in the metabolism of umifenovir include members of the cytochrome P450 family (primarily CYP3A4), flavin-containing monooxygenase (FMO) family, and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) family (specifically UGT1A9 and UGT2B7).

来源:DrugBank

代谢

阿比多尔已知的人类代谢物包括 (2S,3S,4S,5R)-6-[6-溴-4-[(二甲基氨基)甲基]-3-乙氧羰基-1-甲基-2-(苯硫基甲基)吲哚-5-基]氧基-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸。

Arbidol has known human metabolites that include (2S,3S,4S,5R)-6-[6-bromo-4-[(dimethylamino)methyl]-3-ethoxycarbonyl-1-methyl-2-(phenylsulfanylmethyl)indol-5-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 蛋白质结合

关于阿比多尔蛋白质结合的数据目前不可用。

Data regarding protein-binding of umifenovir are currently unavailable.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Umifenovir口服给药后可以迅速吸收，达峰时间Tmax估计在0.65-1.8小时之间。Cmax（最高血药浓度）估计为415 - 467 ng/mL，并且似乎随剂量增加而线性增加，口服给药后的AUC0-inf（从零时间到无穷大的药时曲线下面积）估计大约为2200 ng/mL/h。

Umifenovir is rapidly absorbed following oral administration, with an estimated Tmax between 0.65-1.8 hours. The Cmax has been estimated as 415 - 467 ng/mL and appears to increase linearly with dose, and the AUC0-inf following oral administration has been estimated to be approximately 2200 ng/mL/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

主要排泄途径是通过粪便。大约40%的摄入剂量以未改变的形式被排出，其中38.9%通过胆汁排出，0.12%通过肾脏排出。尿液中母药和代谢物的总回收量占摄入剂量的不到1%。

The major route of elimination is via the feces. Approximately 40% of an ingested dose is excreted unchanged, of which 38.9% is excreted in the bile and 0.12% excreted through the kidneys. The total recovery of parent drug and metabolites in the urine accounts for less than 1% of an ingested dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

目前关于Umifenovir的分布容积数据不可用。

Data regarding the volume of distribution of umifenovir are currently unavailable.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在一项涉及健康中国男性志愿者的研究中，发现口服玛芬诺韦的清除率为99 ± 34 L/h。

In a study involving healthy male Chinese volunteers, the oral clearance of umifenovir was found to be 99 ± 34 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  应存于室温、密闭且干燥的环境中。

制备方法与用途

概述

阿比朵尔是由前苏联药物化学研究中心研制的一种双效抗流感病毒药物，能够同时对抗甲、乙型流感病毒引起的流行性感冒，并对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。1993年在俄罗斯首次上市，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。最新研究表明，阿比朵尔还有效抵抗SARS病毒和禽流感病毒。

临床应用 使用范围

阿比朵尔适用于成人和儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重的急性呼吸道疾病综合征，包括并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。在流感发病后早期使用盐酸阿比朵尔，可以明显缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度。

用法用量

• 治疗：100 mg/粒，13岁以上儿童及成人每次2粒，6～12岁儿童每次1粒，2～6岁口服50mg。每天3次，服用3～5d。
• 预防：流感流行期每3天服1次，连服3周；接触患者的高危人群每天服1次，连服2周。

阿比朵尔在俄罗斯、乌克兰等国家已有超过10年的临床应用经验。Leneva等人研究发现，500名患急性病毒性呼吸道感染的患儿接受阿比朵尔治疗后，有效率约为84.8%，能够缩短发热、中毒和呼吸道炎症持续时间，并减轻症状。

安全性

王孟昭等对232例18～65岁流感患者的随机双盲安慰剂对照研究发现，在流感发病早期使用阿比朵尔可以显著缩短疾病持续时间和减轻症状严重程度，且安全性良好。实验组不良事件发生率为6.19%，与对照组差异无统计学意义。

药理研究

阿比朵尔通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒复制。体外细胞培养显示其能直接抑制甲、乙型流感病毒的复制；体内动物试验发现，它可以降低流感病毒感染小鼠的死亡率。此外，阿比朵尔还具有诱导干扰素的作用。

特点

• 同时杀灭A、B型流感病毒
• 阻止病毒融合与复制
• 诱生干扰素，提高免疫力
• 显著减轻症状，缩短病程
• 预防流感后期综合症
• 流感流行期服用可有效预防流感
• 体外试验对SARS病毒和禽流感病毒有效
• 口服方便，安全性高，依从性好

通过这些特点，阿比朵尔成为防治流感的重要药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿比朵尔 在 盐酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 0.5h， 以75%的产率得到盐酸阿比朵尔
  参考文献：
  名称：

  一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法

  摘要：

  一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。该方法采用5‑羟基‑1，2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯为原料，经酯化、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔。在溴代反应生成最重要的中间体5‑乙酰氧基‑6‑溴‑2‑溴甲基‑1‑甲基吲哚‑3‑羧酸过程中，以（对甲基异丙基苯）‑二氯化钌二聚体为催化剂，NBS为溴代试剂，DMA为溶剂代替传统溴素溴代试剂，反应条件温和，反应选择性高以及原料来源方便，同时可以避免溴素对环境的污染，并且新型催化剂不受反应环境影响导致催化活性降低。因此该方法具有副产物少，产率高，生产成本低，安全性高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

  公开号：

  CN111533677A
• 作为产物：
  描述：

  美卡比酯 在 甲醇 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 [RhCl2(p-cymene)]2 、 溶剂黄146 、 potassium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 36.5h， 生成 阿比朵尔
  参考文献：
  名称：

  一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法

  摘要：

  一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。该方法采用5‑羟基‑1，2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯为原料，经酯化、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔。在溴代反应生成最重要的中间体5‑乙酰氧基‑6‑溴‑2‑溴甲基‑1‑甲基吲哚‑3‑羧酸过程中，以（对甲基异丙基苯）‑二氯化钌二聚体为催化剂，NBS为溴代试剂，DMA为溶剂代替传统溴素溴代试剂，反应条件温和，反应选择性高以及原料来源方便，同时可以避免溴素对环境的污染，并且新型催化剂不受反应环境影响导致催化活性降低。因此该方法具有副产物少，产率高，生产成本低，安全性高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

  公开号：

  CN111533677A

文献信息

• [EN] ARBIDOL ANALOGS WITH IMPROVED INFLUENZA HEMAGGLUTININ POTENCY<br/>[FR] ANALOGUES D'ARBIDOL AYANT UNE PUISSANCE AMÉLIORÉE VIS-À-VIS DE L'HÉMAGGLUTININE D'INFLUENZA
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2018112128A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The invention provides a series of analogs of arbidol having enhanced binding activity with respect to influenza hemagglutinin. Accordingly, the invention can provide a method of inhibiting the bioactivity of viral hemagglutinin activity, which is an essential step in the entry of infectious viral particles into host cells. The invention also can provide a method of treatment of influence, comprising administering an effective amount of a compound of formula (A), wherein X is S or O, to a patient afflicted therewith.

  这项发明提供了一系列与阿比多尔类似物，其在与流感血凝素结合活性方面具有增强的效果。因此，该发明可以提供一种抑制病毒血凝素生物活性的方法，这是感染性病毒颗粒进入宿主细胞的关键步骤。该发明还可以提供一种治疗流感的方法，包括向患者施用化合物(A)的有效剂量，其中X为S或O。
• Structure-based optimization and synthesis of antiviral drug Arbidol analogues with significantly improved affinity to influenza hemagglutinin
  作者：Zoë V.F. Wright、Nicholas C. Wu、Rameshwar U. Kadam、Ian A. Wilson、Dennis W. Wolan

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.06.074

  日期：2017.8

  of a meta-hydroxy group to the thiophenol moiety of Arbidol to replace a structured water molecule in the binding pocket resulted in a dramatic increase in affinity against both H3 (1150-fold) and H1 (98-fold) hemagglutinin subtypes. Our analogues represent novel leads to yield more potent compounds against hemagglutinin that block viral entry.

  流感是一种高度传染性的呼吸道病毒感染，仅在美国每年就造成50,000例死亡。对具有新颖作用方式的新疗法的需求至关重要。我们确定了带有流感血凝素的Arbidol的X射线结构，发现它位于明显的结合口袋中。在本文中，我们报告了基于共配合物与生物层干涉法相结合的结构-活性关系研究，以评估我们化合物的结合。加元-Arbidol的硫酚部分的羟基取代了结合口袋中的结构化水分子，导致对H3（1150倍）和H1（98倍）血凝素亚型的亲和力显着增加。我们的类似物代表了新颖的线索，可产生更强大的抗血凝素化合物，从而阻止病毒进入。
• SUBSTITUTED 2-(5-HYDROXY-2-METHYL-1H-INDOLE-3-YL)ACETIC ACIDS AND ETHERS THEREOF AND THE USE OF SAME TO TREAT VIRAL DISEASES
  申请人：Ivashchenko Andrey Alexandrovich

  公开号：US20110230524A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  The present invention relates to novel substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetic acids, to novel antiviral active ingredients, pharmaceutical compositions, antiviral medicaments, methods for prophylaxis and treatment of viral diseases particularly caused by influenza viruses and infectious hepatisis C (HCV) viruses. Novel substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetic acids, their esters of the general formula 1 and pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof have been disclosed wherein: R 1 represents amino group substituent selected from hydrogen, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, acyl or sulfonyl; R 2 and R 4 independently of each other represent alkyl substituent selected from hydrogen, halogen, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl, optionally substituted hydroxyl, optionally substituted amino group, optionally substituted aminomethyl, substituted mercapto group; R 3 represents hydrogen, optionally substituted lower C 1 -C 5 alkyl; R 5 represents cyclic system substituent selected from hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, carboxy group, alkyloxycarbonyl, possibly substituted aryl, heterocyclyl, optionally substituted aminomethyl, cyano group; R 6 represents hydroxyl group substituent selected from hydrogen, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, acyl.

  本发明涉及新的取代2-(5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸，新的抗病毒活性成分，制药组合物，抗病毒药物，以及用于预防和治疗由流感病毒和丙型肝炎病毒（HCV）引起的病毒性疾病的方法。已经披露了新的取代2-(5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸，其酯具有一般式1和其药用可接受的盐和/或水合物其中：R1代表氨基取代基，可选地取代的C1-C5烷基，酰基或磺酰基；R2和R4独立地代表氢，卤素，可选地取代的C1-C3烷基，可选地取代的羟基，可选地取代的氨基基团，可选地取代的氨甲基，取代的巯基团；R3代表氢，可选地取代的较低C1-C5烷基；R5代表环系统取代基，选择自氢，氟，三氟甲基，羧基，烷氧羰基，可能取代的芳基，杂环烷基，可选地取代的氨甲基，氰基；R6代表羟基取代基，选择自氢，可选地取代的C1-C5烷基，酰基。
• Synthesis and some pharmacological properties of derivatives of indole and benzofuran containing the imidazole pharmacophore
  作者：S. A. Zotova、V. I. Shvedov

  DOI：10.1007/bf02220018

  日期：1994.2

  bisaminomethyl derivative is formed on heating a monomethylamino derivative with bisdimethylaminomethane in acetic acid. We attempted to use this procedure for the synthesis of benzofuran derivatives containing other aminomethyl groups in addition to the imidazolylmethyl group. However on heating compound (IX) with bisdimethylaminomethane in acetic acid the corresponding 4,6-bisdimethylamino derivative (XVII)

  鉴于有关含有咪唑药效团的化合物具有高度多样的生物活性的报道的出现[7-12]，我们合成并研究了吲哚和苯并呋喃的一些咪唑衍生物的生物特性。我们使用两种方法来获得这些化合物，即咪唑与曼尼希碱的烷基化以及咪唑与溴代烷基衍生物的反应。作为最初的曼尼希碱，我们使用 4-二甲基氨基甲基-3-乙氧基羰基-5-羟基-l,2-二甲基吲哚 (I) [5], 6br•m•-4-dimethy•amin•methy•-3-eth•xycarb• ny•-5-hydr•xy-•-methy•-2-pheny•thi•methy•ind••e (II) [1], 2-甲基(III) [4], 2苯基(IV) [2] , 2-phenoxymethyl(V), and 2-phenylthiomethyl-4-dimethylaminomethyl-3-ethoxy-carbonyl-5-hydroxybenzofuran
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF VIRAL DISEASES
  申请人：Johansen Lisa M.

  公开号：US20100009970A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  The present invention features compositions, methods, and kits useful in the treatment of viral diseases. In certain embodiments, the viral disease is caused by a single stranded RNA virus, a flaviviridae virus, or a hepatic virus. In particular embodiments, the viral disease is viral hepatitis (e.g., hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E) and the agent or combination of agents includes sertraline, a sertraline analog, UK-416244, or a UK-416244 analog. Also featured are screening methods for identification of novel compounds that may be used to treat a viral disease.

  本发明涉及用于治疗病毒性疾病的组合物、方法和试剂盒。在某些实施方式中，病毒性疾病是由单链RNA病毒、黄病毒科病毒或肝病毒引起的。在特定实施方式中，病毒性疾病是病毒性肝炎（例如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎），药剂或药剂组合包括舍曲林、舍曲林类似物、UK-416244或UK-416244类似物。还包括用于鉴定可用于治疗病毒性疾病的新化合物的筛选方法。