雌四醇 | 15183-37-6

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 雌四醇
• 中文别名: 雌激素
• 英文名称: 15α-hydroxyestriol
• 英文别名: Estetrol；estra-1,3,5(10)-triene-3,15α,16α,17β-tetrol；1,3,5(10)-estratrien-3,15α,16α,17β-tetrol；Oestratrien-(1,3,5(10))-tetraol-(3,15α,16α,17β)；(8R,9S,13S,14S,15R,16R,17R)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,15,16,17-tetrol
• CAS: 15183-37-6
• 化学式: C₁₈H₂₄O₄
• 分子量: 304.386
• InChiKey: AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N

物化性质

• 熔点：
  233-236°C
• 沸点：
  491.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.343±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  80.9
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

Estretol在口服给药后会被大量代谢。雌激素的第二阶段代谢会形成葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物，这些结合物在体外几乎不具有雌激素活性。体外代谢研究表明，UGT2B7催化E4-16-葡萄糖醛酸的形成。Estetrol与[drospirenone]结合在一个产品中。[肝细胞色素酶CYP3A4将drospirenone代谢为两种主要代谢物：通过开环形成drospirenone的酸形式和通过还原然后硫酸化形成的4,5­二氢drospirenone。这两种代谢物在药理上是无效的。

Estretol is heavily metabolized after oral administration. Phase 2 metabolism of estrogen forms glucuronide and sulfate conjugates with negligible in-vitro estrogenic activity. In vitro metabolism studies demonstrate that UGT2B7 catalyzes the formation of E4-16-glucuronide. Estetrol is combined with [drospirenone] in a product. The hepatic cytochrome enzyme CYP3A4 metabolizes drospirenone to two primary metabolites: the acid form of drospirenone through the opening of the lactone ring and the 4,5­ dihydrodrospirenone formed by reduction, followed by sulfation. Both metabolites are pharmacologically inactive.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Estetrol is 46-50% bound to plasma proteins. Estetrol does not bind to Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). In one study, estetrol showed moderate binding to human plasma proteins (45.5%-50.4%) and human serum albumin (58.6%) with low binding to human alpha-glycoprotein (11.2%).

Estetrol is 46-50% bound to plasma proteins. Estetrol does not bind to Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). In one study, estetrol showed moderate binding to human plasma proteins (45.5%-50.4%) and human serum albumin (58.6%) with low binding to human alpha-glycoprotein (11.2%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

炔雌醇从胃肠道快速吸收。根据一项药代动力学研究的结果，炔雌醇的Cmax为18 ng/mL，AUC为36.4 ng·h/mL。当炔雌醇和屈螺酮在同一产品中服用时，在大约1-3小时内达到大约48.7 ng/mL的最大血清浓度。组合物的生物利用度在76%到85%之间。根据一项临床研究的结果，Tmax可以在0.5到2小时之间变化，达到稳态的时间大约为4天。

Estetrol is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract. The Cmax of estetrol is 18 ng/mL according to the results of a pharmacokinetic study, with an AUC of 36.4 ng•h/mL. When estetrol and drospirenone are taken in a single product, maximum serum concentrations of approximately 48.7 ng/mL are achieved within 1-3 h. Bioavailability of the combination ranges between 76 and 85%. The Tmax can range from 0.5 to 2 hours and time to steady state is approximately 4 days, according to the results of one clinical study.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

雌激素通常以硫酸盐和葡萄糖醛酸苷衍生物的形式被排泄。大约69%的服用剂量以尿中排泄，约22%以未改变的药物形式在粪便中排泄。

Estrogens are generally excreted as sulfated and glucuronidated derivatives. Approximately 69% of a dose of estetrol is excreted in the urine, and about 22% is excreted in the feces as unchanged drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

已证实炔雌醇进入红细胞的分布是有限的。

Limited distribution of estetrol into red blood cells has been demonstrated.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

用途

雌四醇是一种生物源性的雌激素，广泛应用于避孕、自身免疫疾病的治疗以及乳腺瘤和结肠瘤的预防与治疗。它还用于增强性欲、皮肤护理及促进伤口愈合。

生物活性

Estetrol 是一种天然雌激素，在怀孕期间由人类胎儿肝脏合成。它是选择性核雌激素受体调节剂，对子宫内膜或中枢神经系统具有雌激素作用，但对乳房有拮抗作用。

靶点

Estrogen receptor

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雌四醇 在 sodium hydroxide 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 4-O-[15α,16α,17β-trihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yl]butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Preparation of specific antisera to 15α-hydroxyestrogens

  摘要：

  The synthesis of haptens of 15 alpha-hydroxyestrone, 15 alpha-hydroxyestradiol, and 15 alpha-hydroxyestriol (estetrol) was undertaken, to obtain specific antisera required for enzyme immunoassay. 3-(1-Carboxypropyl) ethers of these 15 alpha-hydroxyestrogens were prepared and conjugated with bovine serum albumin and horseradish peroxidase. The specificity of antisera elicited against bovine serum albumin conjugates was checked by the enzyme immunoassay by using horseradish peroxidase-labeled antigen, and proved to be satisfactory in terms of cross-reactivities to related compounds. (C) 1999 Elsevier Science Inc. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0039-128x(99)00031-8
• 作为产物：
  描述：

  雌酚酮 在 sodium tetrahydroborate 、 cerium(III) chloride heptahydrate 、 potassium tert-butylate 、 吡啶溴化氢盐 、 对甲苯磺酸 、 N-甲基吗啉氧化物 、 三乙胺 、 原甲酸三乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙二醇 、 二甲基亚砜 、 丙酮 为溶剂， 反应 36.84h， 生成 雌四醇
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ESTETROL
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION D'ESTÉTROL

  摘要：

  该发明涉及一种获取Estetrol或其盐或溶剂化合物的方法，该方法包括：a) 反应化合物式（IV）或其盐或溶剂化合物，其中R1是从硅醚、醚、酯、氨甲酸酯和碳酸酯中选择的羟基保护基，R2是从醚中选择的羟基保护基，与从OsO4或四氧化锇的来源中选择的氧化剂反应，以产生Estetrol或化合物式（II）或其盐或溶剂化合物，其中R1如前所定义；b) 如果在步骤a)中获得化合物式（II），则去保护所述化合物以产生Estetrol。

  公开号：

  WO2015040051A1
• 作为试剂：
  描述：

  3,17β-diacetoxyestra-1,3,5(10)-triene-15β,16β-diol 、 Acetic acid (8R,9S,13S,14S,15R,16R,17S)-3-acetoxy-15,16-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl ester 在 CO3 、 雌四醇 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以produces estetrol (compound D) (Scheme 1)的产率得到雌四醇
  参考文献：
  名称：

  Process for the Production of Estetrol

  摘要：

  本发明涉及一种制备公式(I)化合物及其水合物或溶剂化物的过程。

  公开号：

  US20140243539A1

文献信息

• [EN] ANTI-CANCER NUCLEAR HORMONE RECEPTOR-TARGETING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CIBLANT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX NUCLÉAIRES ANTICANCÉREUX
  申请人：NUVATION BIO INC

  公开号：WO2020232119A1

  公开（公告）日：2020-11-19

  The disclosure relates to anti-cancer compounds derived from nuclear steroid receptor binders, to products containing the same, as well as to methods of their use and preparation.

  该披露涉及从核类固醇受体结合物中衍生的抗癌化合物，以及含有这些化合物的产品，以及它们的使用和制备方法。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF ORTHO-ALLYLATED HYDROXY ARYL COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS HYDROXY-ARYLE ORTHO-ALLYLÉS
  申请人：UNIV MCMASTER

  公开号：WO2021237371A1

  公开（公告）日：2021-12-02

  The present application describes process for preparing an ortho-allylated hydroxy aryl compounds such as compounds of Formula (I) by reacting an allylic alcohol with a hydroxy aryl compound in the presence of aluminum compound selected from alumina and aluminum alkoxides and in a non-protic solvent wherein at least one carbon atom ortho to the hydroxy group in the hydroxy aryl compound is unsubstituted. The present application also includes compounds of Formula (I).

  本申请描述了一种制备邻烯丙基羟基芳基化合物的方法，例如通过在非质子溶剂中，在氧化铝和铝烷氧化物中选择的铝化合物存在下，将烯丙醇与羟基芳基化合物反应，其中羟基芳基化合物中至少有一个碳原子位于羟基的邻位且未被取代。本申请还包括化合物的化学式（I）。
• SUBSTITUTED ESTRATRIENE DERIVATIVES AS 17BETA HSD INHIBITORS
  申请人：MESSINGER Josef

  公开号：US20080255075A1

  公开（公告）日：2008-10-16

  Substituted estratriene compounds of formula (I) useful in therapy, especially in the treatment or inhibition of a steroid hormone dependent disorder requiring the inhibition of a 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD) type 1, type 2 and/or type 3 enzyme, as well as their salts, pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.

  公式（I）中的替代雌三烯化合物在治疗中很有用，特别是在治疗或抑制需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD）类型1、类型2和/或类型3酶的类固醇激素依赖性疾病方面，以及它们的盐、含有这种化合物的药物组合物和制备这种化合物的方法。
• [EN] COMPOSITIONS CONTAINING TANAPROGET AND NATURAL ESTROGENS<br/>[FR] COMPOSITION CONTENANT DU TANAPROGET ET DES ŒSTROGÈNES NATURELS
  申请人：TEVA WOMENS HEALTH INC

  公开号：WO2014159377A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  The present invention provides compositions containing Tanaproget and a natural estrogen. In one embodiment, the natural estrogen is 17β-estradiol or E4. Also provided are drug delivery devices and kits containing these compounds and compositions and methods of contraception, methods of hormone replacement therapy, and treating or a preventing hormone-dependent gynecological disease using the compositions, kits and drug delivery devices described herein.

  本发明提供了含有坦普罗吉特和天然雌激素的组合物。在一个实施例中，天然雌激素是17β-雌二醇或E4。还提供了药物输送装置和包含这些化合物和组合物的套装，以及使用本文描述的组合物、套装和药物输送装置进行避孕、激素替代疗法、治疗或预防激素依赖性妇科疾病的方法。
• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。