3-氯-5-[[2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]氧基]苯甲腈 | 1155846-86-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 3-氯-5-[[2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]氧基]苯甲腈
• 英文名称: 3-chloro-5-((2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)benzonitrile
• 英文别名: 3-chloro-5-[[2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-3-yl]oxy]benzonitrile
• CAS: 1155846-86-8
• 化学式: C₁₃H₆ClF₃N₂O₂
• 分子量: 314.651
• InChiKey: HWTORHRJFMRBLG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  409.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.54±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  62.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319

制备方法与用途

用途

本品用作 MK-1439 中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-氯-5-[[2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]氧基]苯甲腈 在 potassium fluoride 、 XPhos Pd G2 、 potassium carbonate 、 copper(l) chloride 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 3-chloro-5-((1-(3-methoxybenzyl)-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  快速合成HIV NNRTI Doravirine类似物的sp 2 –sp 3斯蒂勒交叉偶联的开发

  摘要：

  描述了快速，平行合成两个HIV NNRTI临床候选药物类似物的C（sp 2）-C（sp 3）交叉偶联反应的发展过程。该方法允许通过使用可商购的三丁基（碘甲基）锡烷进行实用的烷基化，然后在氯化铜的存在下与各种芳基卤化物（I，Br）进行钯催化的偶合，轻松进入C环空间。报告了该方法的优化和范围。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.7b01142
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二氯苯腈 在 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 、 氨 、 potassium 2-methylbutan-2-olate 、 三乙胺 、 三氟乙酸酐 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 41.0h， 生成 3-氯-5-[[2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]氧基]苯甲腈
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MAKING REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE TRANSCRIPTASE INVERSE

  摘要：

  公开号：

  WO2015084763A3
• 作为试剂：
  描述：

  3-氯-5-[[2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]氧基]苯甲腈 、 3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮 在 3-氯-5-[[2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基]氧基]苯甲腈 作用下， 以85的产率得到多拉韦林
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MAKING REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE TRANSCRIPTASE INVERSE

  摘要：

  本发明涉及一种合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-吡啶-2(1H)-酮衍生物的新工艺。本发明的合成方法所得到的化合物是HIV反转录酶抑制剂，可用于抑制反转录酶、HIV复制以及治疗人体免疫缺陷病毒感染。

  公开号：

  WO2014089140A1

文献信息

• [EN] PRODRUGS OF AN HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS D'UN INHIBITEUR DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2011126969A1

  公开（公告）日：2011-10-13

  Compounds of Formula I are described: (I), wherein RP and RQ are defined herein. The compounds of Formula I are useful in the inhibition of HIV reverse transcriptase, the prophylaxis and treatment of infection by HIV, and the prophylaxis, delay in the onset or progression, and treatment of AIDS. The compounds can be employed as ingredients in pharmaceutical compositions, optionally in combination with other antivirals, immunomodulators, antibiotics or vaccines.

  以下是公式 I 的化合物描述：(I)，其中 RP 和 RQ 在本文中有定义。公式 I 的化合物在抑制 HIV 逆转录酶、预防治疗 HIV 感染以及预防、延缓艾滋病发作或进展和治疗方面是有用的。这些化合物可以用作药物成分，可选地与其他抗病毒药物、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。
• NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
  申请人：Arrington Kenneth L.

  公开号：US20140100231A1

  公开（公告）日：2014-04-10

  Compounds of Formula I: are HIV reverse transcriptase inhibitors, wherein R 1 , R 2 , R E , L, M and Z are defined herein. The compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts are useful in the inhibition of HIV reverse transcriptase, the prophylaxis and treatment of infection by HIV and in the prophylaxis, delay in the onset or progression, and treatment of AIDS. The compounds and their salts can be employed as ingredients in pharmaceutical compositions, optionally in combination with other antivirals, immunomodulators, antibiotics or vaccines.

  化合物的化学式I： 是HIV反转录酶抑制剂，其中R 1 ，R 2 ，E，L，M和Z在此处定义。化合物I的化合物及其药学上可接受的盐在抑制HIV反转录酶，预防和治疗HIV感染以及预防，延迟发病或进展和治疗艾滋病方面是有用的。这些化合物及其盐可作为药物组合物中的成分，可选择地与其他抗病毒药物，免疫调节剂，抗生素或疫苗结合使用。
• Synthesis of HIV NNRTI Doravirine Analogues via Visible-Light Photoredox Decarboxylative Cross-Coupling
  作者：Abdellatif ElMarrouni、Linda Suen、Cheng Wang、David Hunter、Helen Mitchell、Antonella Converso

  DOI：10.1055/s-0037-1610155

  日期：2018.8

  utilizing dual nickel and photoredox catalysis for rapid parallel synthesis of diverse C-ring analogues of the HIV NNRTI clinical candidate doravirine is developed and described herein. This protocol features an alkylation with readily available and inexpensive methyl bromoacetate followed by hydrolysis to prepare an advanced doravirine intermediate, which undergoes decarboxylative cross-coupling with a variety

  作为专题“现代耦合方法及其在综合中的战略应用”的一部分发布 抽象的 在本文中开发并描述了利用双镍和光氧化还原催化的AC（sp 2）-C（sp 3）脱羧交叉偶联反应，可快速平行合成HIV NNRTI临床候选药物Doravirine的各种C环类似物。该方案的特点是使用容易获得的廉价溴乙酸甲酯进行烷基化，然后水解以制备高级Doravirine中间体，该中间体与各种芳基和杂芳基溴化物进行脱羧交叉偶联。当前方法的温和性，广泛的适用性和可持续性是对先前报道的方法的改进，并允许快速并行合成类似物。报告了该方法的优化和范围。 在本文中开发并描述了利用双镍和光氧化还原催化的AC（sp 2）-C（sp 3）脱羧交叉偶联反应，可快速平行合成HIV NNRTI临床候选药物Doravirine的各种C环类似物。该方案的特点是使用容易获得的廉价溴乙酸甲酯进行烷基化，然后水解以制备高级Doravirine中间体，该中间
• Design, synthesis and biological evaluation of novel acetamide-substituted doravirine and its prodrugs as potent HIV-1 NNRTIs
  作者：Zhao Wang、Zhao Yu、Dongwei Kang、Jian Zhang、Ye Tian、Dirk Daelemans、Erik De Clercq、Christophe Pannecouque、Peng Zhan、Xinyong Liu

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.12.039

  日期：2019.2

  A novel series of acetamide-substituted derivatives and two prodrugs of doravirine were designed and synthesized as potent HIV-1 NNRTIs by employing the structure-based drug design strategy. In MT-4 cell-based assays using the MTT method, it was found that most of the new compounds exhibited moderate to excellent inhibitory potency against the wild-type (WT) HIV-1 strain with a minimum EC50 value of

  通过采用基于结构的药物设计策略，设计并合成了一系列新的乙酰胺取代的衍生物和Doravirine的两种前药，作为有效的HIV-1 NNRTI。在使用MTT方法的基于MT-4细胞的测定中，发现大多数新化合物对野生型（WT）HIV-1菌株均表现出中度至优异的抑制力，最小EC50值为54.8 nM。其中，两种最有效的化合物8i（EC50 = 59.5 nM）和8k（EC50 = 54.8 nM）对野生型HIV-1表现出强大的活性，具有两位数纳摩尔EC50值，优于拉米夫定（3TC，EC50 = 12.8μM ）并与doravirine（EC50 = 13 nM）相当。此外，8i和8k对双RT突变株（K103N + Y181C）HIV-1 RES056株显示中等活性。HIV-1 RT抑制测定进一步验证了结合靶标。通过对代表性化合物的分子模拟，可以深入了解其结构-活性关系（SAR），并指导未来的设计工作
• Characterization of impurities of HIV NNRTI Doravirine by UHPLC-high resolution MS and tandem MS analysis
  作者：Li-Kang Zhang、Ross Yang、Huaming Sheng、Roy Helmy、Jinjian Zheng、Yang Cao、Donald R. Gauthier

  DOI：10.1002/jms.3807

  日期：2016.10

  in mass spectrometry instrumentation and methods allow the identification of impurities in pharmaceuticals with a minimum of sample material and increased sensitivity. In this study, a rapid and sensitive method was developed for the structural determination of the major impurities of doravirine. The study utilizes ultra performance liquid chromatography‐high‐resolution‐tandem mass spectrometry (UHPLC‐HRMS/MS)

  世界卫生组织估计，全球有3400万人感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）。Doravirine是一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），默克公司正在评估其治疗HIV-1感染的能力。药品监管机构要求对药品的纯度进行全面定义。这对于确保药理作用和毒理学作用确实是原料药的作用而不是由于杂质的作用非常重要。因此，了解药物杂质概况对于临床试验候选药物的安全性和效力评估至关重要。杂质表征还可为制药过程的关键评估提供有用的信息。质谱仪器和方法的进步允许以最少的样品材料和更高的灵敏度鉴定药物中的杂质。在这项研究中，开发了一种快速灵敏的方法来测定Doravirine的主要杂质的结构。该研究利用超高效液相色谱-高分辨率串联质谱（UHPLC-HRMS / MS）技术对未知结构进行结构解析。该方法对杂质结构的阐明具有重大影响，并且使用开发的方法对doravirine中的五种痕量级杂质进行了表征。版权所有©2016 John