白消安 | 55-98-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 烷化剂类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机磺酸及其衍生物
• 中文名称: 白消安
• 中文别名: 不育磺；1,4-丁二醇二甲烷磺酸盐；二甲磺酸-1,4-丁二醇；二甲磺酸丁酯；1，4-双甲基磺氧基丁烷；1,4-双甲基磺氧基丁烷；二甲基磺酸1,4-丁二醇酯；1,4-双(甲基磺酰氧)丁烷；白血福恩；布苏尔芬；马利兰；麦里浪；p米埃罗生；(2RS)-2-(4-正丁基苯基)丙酸；1,4-丁二醇二甲磺酸酯
• 英文名称: busulfan
• 英文别名: 1,4-butanediol dimethanesulfonate；1,4-butanediol dimesylate；Myleran；busulphan；4-methylsulfonyloxybutyl methanesulfonate
• CAS: 55-98-1
• 化学式: C₆H₁₄O₆S₂
• mdl: MFCD00007562
• 分子量: 246.306
• InChiKey: COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  114-117 °C(lit.)
• 沸点：
  359.3°C (rough estimate)
• 密度：
  1.305 (estimate)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  极微溶于水，易溶于丙酮和乙腈，极微溶于乙醇（96%）。
• 物理描述：
  Myleran appears as white crystals or powder. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  White needles
• 蒸汽压力：
  6.56X10-6 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  ... Solutions of busulfan diluted in 0.9% sodium chloride injection also have been shown to be stable when refrigerated at 2-8 °C for up to 12 hours, during which time the infusion must be completed.

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

白消安在肝脏中广泛代谢。白消安主要通过与谷胱甘肽结合进行代谢，包括自发结合和通过谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化。GSTA1是促进白消安代谢的主要GST同种型。其他涉及的GST同种型还包括GSTM1和GSTP1。已经鉴定出至少12种代谢物，其中确定了四氢噻吩、四氢噻吩12-氧化物、磺酰环己烷和3-羟基磺酰环己烷。这些代谢物不具有细胞毒性。

Busulfan is extensively metabolizes in the hepatic. Busulfan is predominantly metabolized by conjugation with glutathione, both spontaneously and by glutathione S-transferase (GST) catalysis. GSTA1 is the primary GST isoform that facilitates the the metabolism of busulfan. Other GST isoforms that are also involved are GSTM1 and GSTP1. At least 12 metabolites have been identified among which tetrahydrothiophene, tetrahydrothiophene 12-oxide, sulfolane, and 3-hydroxysulfolane were identified. These metabolites do not have cytotoxic activity.

来源:DrugBank

代谢

在大鼠、兔和鼠标中注射2:3-(14)C-Myleran后，发现60%的尿液中放射性物质以3-羟基四氢噻吩-1,1-二氧化物的形式存在，这是一种亚磺酰化物。推测Myleran在体内与半胱氨酸或半胱氨酰基团发生反应，形成环状磺酰铵离子，然后环状磺酰铵离子裂解成四氢噻吩，氧化成1,1-二氧化物，并通过生物羟基化作用形成3-羟基化合物。

After IP injections of 2:3-(14)C-Myleran in the rat, rabbit and mouse, 60% of the urinary radioactivity was found to be in the form of the 3-hydroxy tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, a sulphone. It is suggested that in vivo Myleran undergoes a reaction with cysteine or a cysteinyl moiety to form a cyclic sulphonium ion, which in turn undergoes cleavage to the tetrahydrothiophene, oxidation to the 1,1-dioxide and biological hydroxylation to the 3-hydroxy compound.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在大鼠和小鼠中，单次通过腹膜内注射用花生油稀释的米勒兰-(35)S（10毫克/千克体重）的50-60%在24到48小时内被排泄，主要作为甲烷磺酸；尿液中还含有少量未改变的米勒兰和两个未识别的成分。在兔中，尿液中只发现了甲烷磺酸这一代谢物。

In the rat and mouse 50-60% of a single dose of Myleran-(35)S (10 mg/kg bw) injected intraperitoneally in arachis oil was excreted within 24 to 48 hours, mainly as methane sulphonic acid; a small amount of unchanged Myleran and two unidentified components were present. In the rabbit, methane sulphonic acid was the only metabolite found in the urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

环磷酰胺的代谢命运已经在老鼠和人类中通过使用(14)C-和(35)S-标记的材料进行了研究。在人类中，与老鼠一样，几乎所有的(35)S-标记的环磷酰胺的放射性都以(35)S-甲磺酸的形式通过尿液排出。已经证明，在老鼠体内形成甲磺酸的过程并不是由于环磷酰胺简单水解成1,4-丁二醇，因为只有大约4%的2,3-(14)C-环磷酰胺以二氧化碳的形式排出，而2,3-(14)C-1,4-丁二醇几乎全部转化为二氧化碳。环磷酰胺在老鼠体内的主要反应是与巯基团（特别是半胱氨酸和含半胱氨酸的化合物）的烷基化反应，产生一个环状硫正离子化合物，这是分子中4-碳部分的主要尿代谢物，3-羟基四氢噻吩-1,1-二氧化物的前体。这被称为环磷酰胺的“硫剥离”作用，它可能改变某些含硫氨基酸、多肽和蛋白质的功能；这种作用是否对环磷酰胺的细胞毒性有重要贡献尚不清楚。

The metabolic fate of busulfan has been studied in rats and humans using (14)C- and (35)S-labeled materials. In humans, as in the rat, almost all of the radioactivity in (35)S-labeled busulfan is excreted in the urine in the form of (35)S-methanesulfonic acid. /It was/ demonstrated that the formation of methanesulfonic acid in vivo in the rat is not due to a simple hydrolysis of busulfan to 1,4-butanediol, since only about 4% of 2,3-(14)C-busulfan was excreted as carbon dioxide, whereas 2,3-(14)C-1,4-butanediol was converted almost exclusively to carbon dioxide. The predominant reaction of busulfan in the rat is the alkylation of sulfhydryl groups (particularly cysteine and cysteine-containing compounds) to produce a cyclic sulfonium compound which is the precursor of the major urinary metabolite of the 4-carbon portion of the molecule, 3-hydroxytetrahydrothiophene-1,1-dioxide. This has been termed a "sulfur-stripping" action of busulfan and it may modify the function of certain sulfur-containing amino acids, polypeptides, and proteins; whether this action makes an important contribution to the cytotoxicity of busulfan is unknown.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

(14)C白消安以ip方式（15 mg/kg）给药给了5只雄性Sprague-Dawley大鼠。在72小时内，(14)C的尿液回收率约为总剂量的70%，而粪便排泄率在1.5-2%之间。通过结合高效液相色谱（HPLC）和放射性检测池尿液，研究了白消安尿液中代谢物的模式。至少可以分离出八个放射性组分。通过气相色谱/质谱（GC/MS）和核磁共振光谱法鉴定出三个主要代谢物峰：3-羟基磺酰亚胺（占总尿液放射性的39%）、四氢噻吩1-氧化物（20%）和磺酰亚胺（13%）。还鉴定出了白消安（6%）和四氢呋喃（2%）。假设另一个代谢物是亚磺酸离子谷胱甘肽结合物，但由于它非常不稳定，因此没有分离出来。然而，观察到了另一种化合物。这种代谢物与白消安与N-乙酰-L-半胱氨酸反应得到的亚磺酸离子共洗脱，并在水解时产生四氢噻吩。最后，在体外测试了白消安及其三个主要代谢物对中国V79仓鼠细胞的细胞毒性。只有白消安诱发了细胞毒性，这表明体内的细胞毒性是由母化合物介导的，正如预期的那样。

(14)C busulfan was administered ip (15 mg/kg) to 5 male Sprague-Dawley rats. For 72 hours, the urinary recovery of (14)C was approximately 70% of the total dose, while the fecal excretion was within the range 1.5-2%. The pattern of the urinary metabolites of busulfan was studied by HPLC in combination with radioactivity detection of the pooled urine. At least eight radioactive fractions could be separated. Three major metabolite peaks were identified by GC/MS and NMR spectroscopy: 3-hydroxysulfolane (39% of total urine radioactivity), tetrahydrothiophene 1- oxide (20%), and sulfolane (13%). Busulfan (6%) and tetrahydrofuran (2%) were also identified. A sulfonium ion glutathione conjugate was hypothesised as another metabolite, but was not isolated because it was very unstable. However, another compound was observed. This metabolite co-eluted with the sulfonium ion obtained of the reaction of busulfan with N-acetyl-L-cysteine and produced tetrahydrothiophene when hydrolyzed. Finally, busulfan and the three main metabolites were tested for cytotoxicity on Chinese V79 hamster cells in vitro. Cell toxicity was induced only by busulfan, which indicates that the cytotoxicity in vivo is mediated by the parent compound, as expected.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

硫酸长春新碱是一种含有2个不稳定甲磺酸基团的烷基化剂，这两个基团分别连接在一个4碳烷基链的两端。一旦硫酸长春新碱被水解，甲磺酸基团会被释放出来，产生碳正离子。这些碳正离子会烷基化DNA，从而干扰DNA复制和RNA转录，最终导致核酸功能的中断。具体来说，它的作用机制是通过烷基化产生鸟嘌呤-腺嘌呤同链交联。这是通过SN2反应发生的，其中相对亲核的鸟嘌呤N7攻击紧邻甲磺酸离开基团的碳。这种类型的损伤无法通过细胞机制修复，因此细胞会经历凋亡。

Busulfan is an alkylating agent that contains 2 labile methanesulfonate groups attached to opposite ends of a 4-carbon alkyl chain. Once busulfan is hydrolyzed, the methanesulfonate groups are released and carbonium ions are produced. These carbonium ions alkylate DNA, which results in the interference of DNA replication and RNA transcription, ultimately leading to the disruption of nucleic acid function. Specifically, its mechanism of action through alkylation produces guanine-adenine intrastrand crosslinks. This occurs through an SN2 reaction in which the relatively nucleophilic guanine N7 attacks the carbon adjacent to the mesylate leaving group. This kind of damage cannot be repaired by cellular machinery and thus the cell undergoes apoptosis.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

口服白消安治疗与血清酶水平升高率低有关，通常是短暂的、轻微的，通常不需要调整剂量。长期服用口服白消安的患者中，出现临床明显的急性肝病的罕见病例已被描述。损伤的出现通常在治疗多年后，血清酶升高的模式通常是胆汁淤积性的（案例1）。至少有一例胆汁淤积性损伤报告导致肝衰竭。 可能使白消安治疗期间肝酶升高解释复杂化的问题是，长期使用白消安与结节性再生性增生病例有关。这一过程也至少在白消安或抗代谢药物（硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤）治疗六个月到数年后出现，通常表现为门静脉高压（静脉曲张、静脉曲张出血、腹水）的迹象和最小的、非特异性症状以及血清酶升高。血小板减少几乎总是存在，往往是发展为门静脉高压的第一个迹象。停止使用抗肿瘤或免疫抑制治疗后，结节性再生通常在几周到几个月内开始改善。然而，在一些病例中，门静脉高压的并发症可能是严重的，如果并发败血症或其他器官衰竭，可能会导致肝衰竭（案例2）。 最后，也是最重要的一点是，高剂量静脉注射白消安联合全身照射、环磷酰胺或其他烷化剂，为骨髓或干细胞移植（造血细胞移植，HCT）做准备，已与 sinusoidal obstruction syndrome (SOS，以前被称为静脉阻塞性疾病)有关。损伤的出现通常在HCT后的10到20天内，表现为腹痛、肝触痛、因液体潴留而体重增加和黄疸。使用一些较新的条件方案，sinusoidal obstruction syndrome可能会在HCT后30到75天出现。血清酶通常升高，通常伴有血清转氨酶水平（和乳酸脱氢酶）显著升高，但碱性磷酸酶升高幅度较小。在严重病例中，会有肝肿大和腹水，肝衰竭的迹象出现。sinusoidal obstruction syndrome往往病情严重，死亡率可能高达50%。预后不良的迹象是血清ALT水平显著升高和高胆红素水平。在致命的情况下，多器官衰竭的死亡可能在发病后几天到几周内出现。在自发恢复的病例中，可能会有残留的纤维化或结节性再生。自身抗体形成和过敏表现不常见，尽管可能在发病时出现发热。发展sinusoidal obstruction syndrome的风险因素包括更高剂量的白消安、与环磷酰胺和全身照射联合使用、有利于更高白消安或环磷酰胺暴露的药物代谢动力学，以及预先存在的肝病，特别是慢性丙型肝炎。HCT后sinusoidal obstruction syndrome的发生率从20%到50%不等，但在近年来，随着使用较少侵略性的条件方案、更好地控制药物剂量和降低丙型肝炎的频率（通过对抗HCV测试所有献血者的消除输血后肝炎），其发生率已显著下降。 可能性评分：A（已知的临床明显肝损伤的原因，通常是由于为造血细胞移植准备骨髓清除而给予高剂量药物的直接毒性，很少是由于特异质性肝损伤）。

Oral busulfan therapy is associated with a low rate of serum enzyme elevations that are typically transient, mild and usually do not require dose adjustment. Rare instances of clinically apparent acute liver disease have been described in patients taking oral busulfan long term. The onset of injury is usually after years of therapy, and the pattern of serum enzyme elevations is usually cholestatic (Case 1). At least one case of cholestatic injury was reported to lead to hepatic failure. Perhaps complicating the issue of interpretation of liver enzyme elevations during busulfan therapy is that chronic use of busulfan has been linked to cases of nodular regenerative hyperplasia. This process also arises at least six months if not years of therapy with busulfan or antimetabolites (azathioprine, thioguanine) and typically presents with signs of portal hypertension (varices, variceal hemorrhage, ascites) and minimal, nonspecific symptoms and serum enzyme elevations. Thrombocytopenia is almost always present and is often the first sign of evolving portal hypertension. Nodular regeneration usually starts to improve within a few weeks to months of stopping the antineoplastic or immunosuppressive therapy. However, in some cases the complications of portal hypertension are severe and can result in hepatic failure particularly if complicated by septicemia or other organ failure (Case 2). Finally, and most importantly, busulfan given in high doses intravenously combined with total body irradiation, cyclophosphamide, or other alkylating agents in preparation for either bone marrow or stem cell transplantation (hematopoietic cell transplantation, HCT) has been linked to sinusoidal obstruction syndrome (SOS, formerly referred to as veno-occlusive disease). The onset of injury is usually within 10 to 20 days of HCT and presents with abdominal pain, liver tenderness, weight gain due to fluid accumulation, and jaundice. With some newer conditioning regimens, sinusoidal obstruction syndrome can present later, 30 to 75 days after HCT. The serum enzymes are usually elevated, typically with marked increases in serum aminotransferase levels (and lactic dehydrogenase), but minimal increases in alkaline phosphatase. In severe cases, there is hepatomegaly and ascites and signs of hepatic failure arise. Sinusoidal obstruction syndrome tends to be severe and the fatality rate can be as high as 50%. Poor prognostic signs are marked increases in serum ALT levels and high bilirubin levels. In fatal instances, death from multiorgan failure arises within days to weeks of onset. In cases with spontaneous recovery, there may be residual fibrosis or nodular regeneration. Autoantibody formation and allergic manifestations are uncommon, although fever may be present at onset. Risk factors for the development of sinusoidal obstruction syndrome are higher doses of busulfan, combination with cyclophosphamide and total body irradiation, pharmacokinetics that favor higher busulfan or cyclophosphamide exposure, and preexisting liver disease, particularly chronic hepatitis C. The frequency of sinusoidal obstruction syndrome after HCT ranges from 20% to 50%, but its incidence has decreased markedly in recent years with use of less aggressive conditioning regimens, better control over drug dosing, and lower frequency of hepatitis C (with elimination of posttransfusion hepatitis after anti-HCV testing of all blood donors). Likelihood score: A (well known cause of clinically apparent liver injury, generally as a result of direct toxicity from high doses given for myeloablation in preparation for hematopoietic cell transplantation and rarely due to idiosyncratic liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：白消安

Compound:busulfan

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

完全从胃肠吸收。白消安是一种小分子、高度脂溶性的药物，可以穿过血脑屏障。如果给成年患者单次静脉注射2毫克的负荷量，其绝对生物利用度为80% ± 20%。在儿童（1.5 - 6岁）中，绝对生物利用度为68% ± 31%。当患者口服单次剂量时，药时曲线下面积（AUC）为130 ng•hr/mL。口服给药后的峰值血浆浓度为30 ng/mL（在剂量标准化到2毫克之后）。在剂量标准化到4毫克后，需要0.9小时达到峰值血浆浓度。

Completely absorbed from the gastrointestinal tract. Busulfan is a small, highly lipophilic molecule that crosses the blood-brain-barrier. The absolute bioavailability, if a single 2 mg IV bolus injection is given to adult patients, is 80% ± 20%. In children (1.5 - 6 years old), the absolute bioavailability was 68% ± 31%. When a single oral dose is given to patients, the area under the curve (AUC) was 130 ng•hr/mL. The peak plasma concentration when given orally is 30 ng/mL (after dose normalization to 2 mg). It takes 0.9 hours to reach peak plasma concentration after dose normalization to 4 mg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给人类注射了14C标记的白消安后，大约30%的放射性物质在48小时内通过尿液排出；粪便中回收的量微不足道。在24小时内，未改变的药物剂量少于2%通过尿液排出。白消安的消除与肾功能无关。

Following administration of 14C- labeled busulfan to humans, approximately 30% of the radioactivity was excreted into the urine over 48 hours; negligible amounts were recovered in feces. Less than 2% of the administered dose is excreted in the urine unchanged within 24 hours. Elimination of busulfan is independent of renal function.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

每公斤2.52毫升/分钟 [在四天内，每隔六小时输注0.8毫克/公斤的剂量，共计16次]

2.52 ml/min/kg [Following an infusion of dose of 0.8 mg/kg every six hours, for a total of 16 doses over four days]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

环磷酰胺的药代动力学特性在儿童和成人之间存在差异。环磷酰胺在儿童中的平均生物利用度低于成人；口服环磷酰胺的生物利用度的个体间差异很大，特别是在儿童中。在一项儿童接受静脉注射环磷酰胺（根据实际体重为0.8或1毫克/千克）的药代动力学研究中，报告了一个估计的分布容积为0.64升/千克（患者间变异性为11%）。

The pharmacokinetic disposition of busulfan differs in children versus adults. The mean bioavailability of busulfan is lower in children than in adults; the interindividual variation in bioavailability for oral busulfan is large, particularly in children. In a pharmacokinetic study in children receiving IV busulfan (0.8 or 1 mg/kg based on actual body weight), an estimated volume of distribution of 0.64 L/kg (with an interpatient variability of 11%) was reported.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

_busulfan_ ，一个体积小、高度亲脂的分子，容易穿过血脑屏障。在脑脊液（CSF）中的 _busulfan_ 浓度大约与同时期的血浆中 _busulfan_ 浓度相等。目前尚不清楚该药物是否分布到乳汁中。

Busulfan, a small and highly lipophilic molecule, easily crosses the blood-brain barrier. Busulfan concentrations in the cerebrospinal fluid (CSF) are approximately equal to concurrent busulfan plasma concentrations. It is not known whether the drug is distributed into milk.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S28A,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R63,R36/37/38,R45,R23/24/25,R46
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 1
• 危险类别：
  6.1(b)
• RTECS号：
  EK1750000
• 包装等级：
  III
• 危险性防范说明：
  P201,P260,P273,P280,P284,P301+P310
• 危险性描述：
  H301,H310,H330,H350,H373,H400
• 储存条件：
  具有吸湿性，储存在冰箱中，并在惰性气体氛围下存储。

SDS

第一部分：化学品名称

化学品中文名称：	1，4-双甲基磺氧基丁烷；二甲基磺酸1，4-丁二醇酯
化学品英文名称：	1，4-Bis(methyl sulfonoxy)butane；1，4-Butanediol dimethyl sulfonate
中文俗名或商品名：
Synonyms：
CAS No.：	55-98-1
分子式：	C 6 H 14 O 6 S 2
分子量：	246.32

第二部分：成分/组成信息

纯化学品 混合物

化学品名称：1，4-双甲基磺氧基丁烷；二甲基磺酸1，4-丁二醇酯

有害物成分 含量 CAS No.

第三部分：危险性概述

危险性类别：
侵入途径：	吸入 食入 经皮吸收
健康危害：	吸入、摄入或经皮肤吸收后会引起严重中毒。可能有刺激作用。动物实验表明，长时间接触，可引起生殖系统功能紊乱。
环境危害：
燃爆危险：

第四部分：急救措施

皮肤接触：	用肥皂水及清水彻底冲洗。就医。
眼睛接触：	拉开眼睑，用流动清水冲洗15分钟。就医。
吸入：	脱离现场至空气新鲜处。就医。
食入：	误服者，饮适量温水，催吐。就医。

第五部分：消防措施

危险特性：	遇明火、高热可燃。受高热分解，放出有毒的烟气。
有害燃烧产物：
灭火方法及灭火剂：	雾状水、抗溶性泡沫、二氧化碳、干粉。
消防员的个体防护：
禁止使用的灭火剂：
闪点(℃)：
自燃温度(℃)：
爆炸下限[%(V/V)]：
爆炸上限[%(V/V)]：
最小点火能(mJ)：
爆燃点：
爆速：
最大燃爆压力(MPa)：
建规火险分级：

第六部分：泄漏应急处理

应急处理：

隔离泄漏污染区，周围设警告标志，建议应急处理人员戴自给式呼吸器，穿化学防护服。小心扫起，避免扬尘，运至废物处理场所。用水刷洗泄漏污染区，经稀释的污水放入废水系统。如大量泄漏，收集回收或无害处理后废弃。

第七部分：操作处置与储存

操作注意事项：
储存注意事项：

第八部分：接触控制/个体防护

最高容许浓度：	中 国 MAC：未制订标准前苏联 MAC：未制订标准美国TLV—TWA：未制订标准
监测方法：
工程控制：	生产过程密闭，加强通风。
呼吸系统防护：	佩戴防毒口罩。紧急事态抢救或逃生时，应该佩戴自给式呼吸器。
眼睛防护：	必要时戴化学安全防护眼镜。
身体防护：	穿相应的防护服。
手防护：	戴防化学品手套。
其他防护：	工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作后，淋浴更衣。保持良好的卫生习惯。避免长期反复接触。

第九部分：理化特性

外观与性状：	白色结晶。
pH：
熔点(℃)：	114～118
沸点(℃)：
相对密度(水=1)：
相对蒸气密度(空气=1)：
饱和蒸气压(kPa)：
燃烧热(kJ/mol)：
临界温度(℃)：
临界压力(MPa)：
辛醇/水分配系数的对数值：
闪点(℃)：
引燃温度(℃)：
爆炸上限%(V/V)：
爆炸下限%(V/V)：
分子式：	C 6 H 14 O 6 S 2
分子量：	246.32
蒸发速率：
粘性：
溶解性：	不溶于水，微溶于丙酮、乙醇。
主要用途：	用作有机合成反应中的强烷基化剂和慢性白血病的治疗药物。

第十部分：稳定性和反应活性

稳定性：	在常温常压下 稳定
禁配物：	强氧化剂、水、潮湿空气。
避免接触的条件：	接触潮气可分解。
聚合危害：	不能出现
分解产物：	一氧化碳、二氧化碳、氧化硫。

第十一部分：毒理学资料

急性毒性：	LD50：110mg／kg(小鼠经口) LC50：
急性中毒：
慢性中毒：
亚急性和慢性毒性：
刺激性：
致敏性：
致突变性：
致畸性：
致癌性：

第十二部分：生态学资料

生态毒理毒性：
生物降解性：
非生物降解性：
生物富集或生物积累性：

第十三部分：废弃处置

废弃物性质：
废弃处置方法：
废弃注意事项：

第十四部分：运输信息

危险货物编号：
UN编号：
包装标志：
包装类别：
包装方法：
运输注意事项：	储存于阴凉、干燥、通风良好的库房。远离火种、热源。专人保管。保持容器密封。防止受潮和雨淋。应与氧化剂、食用化工原料、潮湿物品等分开存放。操作现场不得吸烟、饮水、进食。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损
RETCS号：
IMDG规则页码：

第十五部分：法规信息

国内化学品安全管理法规：
国际化学品安全管理法规：

第十六部分：其他信息

参考文献：	1.周国泰，化学危险品安全技术全书，化学工业出版社，1997 2.国家环保局有毒化学品管理办公室、北京化工研究院合编，化学品毒性法规环境数据手册，中国环境科学出版社.1992 3.Canadian Centre for Occupational Health and Safety,CHEMINFO Database.1998 4.Canadian Centre for Occupational Health and Safety, RTECS Database, 1989
填表时间：	年月日
填表部门：
数据审核单位：
修改说明：
其他信息：	6
MSDS修改日期：	年月日

制备方法与用途

白消安 化学性质

白消安是一种细胞周期非特异性烷化剂，化学名称为1,4-丁二醇二甲烷磺酸酯。它是一种白色结晶性粉末，熔点为119℃，不溶于水但可缓慢溶解并发生水解作用。在25℃的丙酮中，其溶解度为2.4g/100ml，在乙醇中的溶解度为0.1g/100ml。白消安几乎无臭。

功效与作用

白消安主要用于抗肿瘤治疗，是细胞周期非特异性药物，主要针对G1期和M期。低剂量时它能够抑制骨髓粒细胞的生成，但对红细胞和淋巴细胞的影响较小。高剂量时同样会抑制这些细胞的生成。由于其选择性作用，白消安对慢性粒细胞白血病疗效显著，缓解率可达80-90%。然而，在急性变时应立即停药。

副作用

白消安具有一定的毒性，可能引发间断性肺纤维化、色素沉着、癫痫发作、肝静脉阻塞症和恶病质等症状。此外，它还能导致血小板减少，并长期使用会导致骨髓抑制甚至再生障碍性贫血。根据国际癌症研究机构（IARC）的分类，白消安被列为1类致癌物。

生物活性

Busulfan是一种细胞周期非特异性烷化剂抗肿瘤药，可诱导凋亡。在体外研究中，它能够抑制cobblestone区域形成细胞的频率，并通过依赖细胞凋亡的机制减少造血干细胞和祖细胞的生成。此外，Busulfan还能以时间依赖的方式诱导骨髓造血细胞衰老。

体内研究

在小鼠实验中，白消安治疗可显著增加细胞凋亡数量并导致睾丸重量下降。不同剂量（40毫克/千克至100毫克/千克）的Busulfan能够剂量依赖性地促进小鼠中的淋巴移植和同类系淋巴重组。

生产方法

白消安由甲基磺酰氯与1,4-丁二醇缩合而成。

类别及特性 类别

有毒物质

毒性分级

高毒

急性毒性

腹腔-大鼠 LD50: 22毫克/公斤；口服-小鼠 LD50: 110毫克/公斤

可燃性危险特性

热分解排出有毒硫氧化物烟雾

储运特性

库房通风低温干燥，与氧化剂、酸类分开存放，不易久储以防聚合

灭火剂

水，干粉、干砂、二氧化碳、泡沫、1211灭火剂

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  白消安 在 sodium iodide 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 1,4-二碘代丁烷
  参考文献：
  名称：

  离子选择监测-GC-MS法测定血浆中的白消安

  摘要：

  描述了一种带有选择离子监测的GC-MS技术，用于测定血浆中的白消安。用二氯甲烷从血浆中提取白消安，并将其转化为1,4-二碘丁烷。通过GC-MS和选定离子监测（m / z 183）进行的分析在10 ng / ml浓度下的相对标准偏差为+/- 4.3％（n = 5）。

  DOI：

  10.1002/jps.2600721024
• 作为产物：
  描述：

  bistrimethyl(1,4-butanedioxy)silane 、 甲基磺酰氯 在 四氯化锡 作用下， 生成 白消安
  参考文献：
  名称：

  Mizhiritskii, M. D.; Reikhsfel'd, V. O., Journal of general chemistry of the USSR, 1986, vol. 56, p. 1373 - 1382

  摘要：

  DOI：
• 作为试剂：
  描述：

  6-(alpha-Bromobutanoyl)-3,4-dihydrocarbostyril 、 硫脲 、 乙醇 在 ice 、 乙醚 、 碳酸氢钠 、 水 、 异丙醇 、 四氢呋喃 、 乙腈 、 desired product 、 白消安 作用下， 反应 4.5h， 生成 6-(2-amino-5-ethylthiazol-4-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same,

  摘要：

  心脏强心药融合芳香双环环代替噻唑化合物及其盐，通过使用该化合物的方法增加人类和其他哺乳动物的心脏收缩力，包括该化合物的制药组合物和化合物制备方法。

  公开号：

  US04721721A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。

表征谱图