4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯 | 536759-91-8

• 物质功能分类: 分析化学 - 对照品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯
• 中文别名: 4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯
• 英文名称: ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
• 英文别名: 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester；ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-nitrophenyl)-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
• CAS: 536759-91-8
• 化学式: C₂₂H₂₀N₄O₆
• 分子量: 436.424
• InChiKey: RQNAOIQEGPVYTC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-192°C
• 沸点：
  658.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、乙酸乙酯（微溶）
• LogP：
  3.59 at 23℃ and pH6.57

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

用途：阿哌沙班中间体

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯 在 盐酸 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸
  参考文献：
  名称：

  阿哌沙班衍生物及其制备方法和用途

  摘要：

  本发明属医药技术领域，公开了阿哌沙班衍生物与类似物及其制备方法和用途。化合物的结构如下所示，廉价易得的对硝基苯胺为起始原料，经酰胺化‑环合、氯代、缩合‑消除、环合‑消除、还原、酰胺化‑环合得到关键中间体，再经脱水、氨解或氯代、缩合合成目标化合物，操作简单、后处理方便、收率较高。过测定活化部分凝血酶时间(APTT)及凝血酶时间(PT)考察了目标化合物体外抗凝血活性，结果化合物APX‑02、APX‑15、APX‑16的EC2X(APTT)分别为2.15μg/L、3.65μg/L、2.35μg/L，EC2X(PT)分别为0.12μg/L、3.57μg/L、1.57μg/L，强于阳性对照药阿哌沙班(EC2X(APTT)值3.78μg/L、EC2X(PT)值1.59μg/L)，具有较强的抗凝血活性，其余化合物的EC2X(APTT)值介于5μg/L和65μg/L之间，EC2X(PT)值介于3μg/L和18μg/L之间。

  公开号：

  CN107400131B
• 作为产物：
  描述：

  5-氯代戊酰氯 在 咪唑 、 五氯化磷 、 三乙胺 作用下， 以 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  一种阿哌沙班及其中间体的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种阿哌沙班及其中间体的合成方法，以对硝基苯胺和酰胺化试剂作为原料，经酰胺化，再环合、二氯化、消除反应、亲核取代反应、还原、酰胺化，再环合反应、[3+2]环合‑消除反应、氨解得到化合物k，即阿哌沙班；或者，化合物d和化合物g经[3+2]环合‑消除反应、酰胺化，再环合反应、氨解得到化合物k，即阿哌沙班。本发明酰胺化反应中使用催化剂而无需缚酸剂，工艺适合连续化生产，明显减少三废的排放，从而最终明显降低产品成本、适用于大规模工业化生产。

  公开号：

  CN113912598A

文献信息

• 一种阿哌沙班的制备方法
  申请人：河北科技大学

  公开号：CN104045637B

  公开（公告）日：2016-04-06

  本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，其步骤为：（1；中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反应得化合物B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C；（2）化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D；（3）氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E；（4）化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F；（5）化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G；（6）羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A。本发明操作简便，无苛刻的反应条件，设备要求较低，各步反应收率较高，且中间体稳定性好，解决了中间体的储存问题；能有效地提高产品的纯度。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF APIXABAN<br/>[FR] FORMES SOLIDES DE L'APIXABAN
  申请人：ASSIA CHEM IND LTD

  公开号：WO2013119328A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  The present invention is directed to solid state forms of Apixaban, processes for preparing the solid state forms, and pharmaceutical compositions thereof.

  本发明涉及阿匹沙班的固态形式，制备这些固态形式的方法以及其药物组合物。
• Process for the preparation of apixaban
  申请人：Cadila Healthcare Limited

  公开号：US09603846B2

  公开（公告）日：2017-03-28

  A crystalline Form N-1 of apixaban substantially free from one or more of: 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid; 7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide; or methyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate, relative to apixaban by area percentage of HPLC and having a mean particle size equal to or greater than 100 μm.

  阿匹沙班的结晶形式N-1，在高效液相色谱法的面积百分比方面，相对于阿匹沙班，基本上不含以下一种或多种物质：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸；7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；或者甲基1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯，并且具有平均粒径等于或大于100微米。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING APIXABAN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE L'APIXABAN
  申请人：KRKA D D NOVO MESTO

  公开号：WO2020120485A1

  公开（公告）日：2020-06-18

  The present invention relates to process for preparing apixaban, in particular polymorphic form N-1 thereof, as well as to a method for the preparation of crystalline apixaban, especially apixaban polymorphic form N-1.

  本发明涉及制备阿匹沙班的方法，特别是其N-1多形态形式，以及制备结晶阿匹沙班的方法，特别是阿匹沙班的N-1多形态形式。
• 一种阿哌沙班晶型的制备方法
  申请人：江苏康缘药业股份有限公司

  公开号：CN110862389A

  公开（公告）日：2020-03-06

  本发明涉及一种阿哌沙班N‑1晶型的制备方法，其特征在于，将阿哌沙班化合物加入85％‑95％的C1‑6烷基醇溶解，析晶，过滤并洗涤，干燥后即可得到目标N‑1晶型。本发明的技术方案转晶溶剂简单易得，操作方法的简单、条件温和，对设备没有特殊要求，不需要特殊的反应条件和设备，更适合工业化生产。