6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯 | 503615-07-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯
• 中文别名: 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-氨基苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯；阿哌沙班中间体3；阿哌沙班中间体；6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯
• 英文名称: ethyl 6-(4-aminophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
• 英文别名: 1-(4-methoxyphenyl)-6-(4-aminophenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester；ethyl 6-(4-aminophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
• CAS: 503615-07-4
• 化学式: C₂₂H₂₂N₄O₄
• 分子量: 406.441
• InChiKey: UVAQGQOGOJLALA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  651.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMF（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  99.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

阿哌沙班（Apixaban，1）是一种化学名为1-( 4- 甲氧基苯基) -7- 氧代-6-[ 4-( 2- 氧代哌啶-1- 基) 苯基]-4,5,6,7- 四氢-1H- 吡唑并[3,4-c] 吡啶-3- 甲酰胺的抗凝血药。它由百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发，于2011年5月在欧盟获批上市，并于同年12月在美国获得FDA批准；在中国和日本分别于2013年4月和2013年2月获批。阿哌沙班的商品名为艾乐妥（Eliquis），用于治疗包括深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓疾病。

阿哌沙班是唯一一种二级预防获批剂量低于VTE初始治疗剂量的新型口服抗凝药。临床专家指出，在考虑持续治疗的风险与获益时，患者和医生可能欢迎以较低剂量进行二级预防的抗凝药方案，这使得阿哌沙班更容易被长期服用。

研究表明，阿哌沙班能够有效治疗静脉血栓，并且出血事件少于华法林。作为新一代口服抗凝药物中的佼佼者，辉瑞与百时美施贵宝研发的阿哌沙班片自2011年上市以来，已超越了强生的利伐沙班片，成为市场上的“药王”。阿哌沙班在2015年的全球销售额突破十亿美元大关，达到18.6亿美元；到2016年，其销售额达到了33.43亿美元，增长率达到80%。今年一季度，该药物整体处方数量继续增长8%，获得了超过11亿美元的销售业绩。

阿哌沙班的专利情况如下：2003年，美国百时美施贵宝公司公布了阿哌沙班的化合物专利WO2003/049681，在中国、欧洲和美国对应的专利分别为CN1578660A、EP1427415B和US6967208B。该专利将于2022年到期。

阿哌沙班因其出色的疗效和安全性，已经成为抗凝治疗领域的明星药物，并预计在未来五年内将继续保持增长势头，峰值销售额有望超过70亿美元。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸
  参考文献：
  名称：

  阿哌沙班衍生物及其制备方法和用途

  摘要：

  本发明属医药技术领域，公开了阿哌沙班衍生物与类似物及其制备方法和用途。化合物的结构如下所示，廉价易得的对硝基苯胺为起始原料，经酰胺化‑环合、氯代、缩合‑消除、环合‑消除、还原、酰胺化‑环合得到关键中间体，再经脱水、氨解或氯代、缩合合成目标化合物，操作简单、后处理方便、收率较高。过测定活化部分凝血酶时间(APTT)及凝血酶时间(PT)考察了目标化合物体外抗凝血活性，结果化合物APX‑02、APX‑15、APX‑16的EC2X(APTT)分别为2.15μg/L、3.65μg/L、2.35μg/L，EC2X(PT)分别为0.12μg/L、3.57μg/L、1.57μg/L，强于阳性对照药阿哌沙班(EC2X(APTT)值3.78μg/L、EC2X(PT)值1.59μg/L)，具有较强的抗凝血活性，其余化合物的EC2X(APTT)值介于5μg/L和65μg/L之间，EC2X(PT)值介于3μg/L和18μg/L之间。

  公开号：

  CN107400131B
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-4-碘苯胺 在 copper(l) iodide 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 63.0h， 生成 6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法

  摘要：

  本发明一种抗血栓药物用的化合物Apixaban的制备方法。本发明的方法以式1中化合物11为起始原料，在亚铜试剂和无机碱的存在下与氨基保护的对碘苯胺19发生偶联反应得到化合物20，20与21经过[3+2]环合‑消除反应得到22，22脱除保护基得到23，或者20与21经过[3+2]环合反应，在酸性条件下直接发生消除反应，同时脱保护基得到23，23进行氨解反应得到24，24与5‑卤戊酰氯进行酰胺化反应得到25，25在碱性条件下环合得到阿哌沙班Apixaban，或者24与5‑溴戊酰氯在碱性条件下经过酰胺化‑环合两步一锅法反应得到目标产物阿哌沙班Apixaban。

  公开号：

  CN103342704B

文献信息

• 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物
  申请人：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司

  公开号：CN105384739B

  公开（公告）日：2020-03-20

  吡唑并[3,4‑c]吡啶类衍生物。本发明涉及下式（I）的化合物，其互变异构体、其光学异构体、或其药学上可接受的盐：Z，X，RNc，RNd，RNe和RNf如权利要求1所定义。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。本发明还涉及上述化合物或药用组合物在制备用于预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途，特别是在制备用于在低出血风险的情况下预防和/或治疗抑制Xa因子正性影响疾病的药物中的用途。
• 一种阿哌沙班的制备方法
  申请人：河北科技大学

  公开号：CN104045637B

  公开（公告）日：2016-04-06

  本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，其步骤为：（1；中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反应得化合物B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C；（2）化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D；（3）氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E；（4）化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F；（5）化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G；（6）羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A。本发明操作简便，无苛刻的反应条件，设备要求较低，各步反应收率较高，且中间体稳定性好，解决了中间体的储存问题；能有效地提高产品的纯度。
• [EN] DIMER IMPURITIES OF APIXABAN AND METHOD TO REMOVE THEM<br/>[FR] IMPURETÉS DIMÈRES D'APIXABAN ET PROCÉDÉ D'ÉLIMINATION DE CELLES-CI
  申请人：F I S - FABBRICA ITALIANA SINTETICI S P A

  公开号：WO2017013079A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  Object of the present invention are dimer impurities of the active ingredient Apixaban, analytical methods for identifying and/or quantifying them and a synthetic method for removing or limiting said impurities from Apixaban and synthetic precursors thereof.

  本发明的对象是阿匹沙班活性成分的二聚体杂质，用于识别和/或定量它们的分析方法，以及用于从阿匹沙班及其合成前体中去除或限制该杂质的合成方法。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF APIXABAN<br/>[FR] FORMES SOLIDES DE L'APIXABAN
  申请人：ASSIA CHEM IND LTD

  公开号：WO2013119328A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  The present invention is directed to solid state forms of Apixaban, processes for preparing the solid state forms, and pharmaceutical compositions thereof.

  本发明涉及阿匹沙班的固态形式，制备这些固态形式的方法以及其药物组合物。
• Process for the preparation of apixaban
  申请人：Cadila Healthcare Limited

  公开号：US09603846B2

  公开（公告）日：2017-03-28

  A crystalline Form N-1 of apixaban substantially free from one or more of: 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid; 7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide; or methyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate, relative to apixaban by area percentage of HPLC and having a mean particle size equal to or greater than 100 μm.

  阿匹沙班的结晶形式N-1，在高效液相色谱法的面积百分比方面，相对于阿匹沙班，基本上不含以下一种或多种物质：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸；7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺；或者甲基1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯，并且具有平均粒径等于或大于100微米。