4-[[2-氟-3-[N'-(6-甲基吡啶-3-基)脲基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸甲酯 | 873697-71-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 跨膜转运体(Transmembrane Transporters)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-[[2-氟-3-[N'-(6-甲基吡啶-3-基)脲基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸甲酯
• 中文别名: CK 1827452
• 英文名称: omecamtiv mecarbil
• 英文别名: CK-1827452；methyl 4-[(2-fluoro-3-{[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]amino}phenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate；methyl 4-[[2-fluoro-3-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoylamino]phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate
• CAS: 873697-71-3
• 化学式: C₂₀H₂₄FN₅O₃
• 分子量: 401.441
• InChiKey: RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  180℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  -0.531

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  86.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Omecamtiv Mecarbil (CK-1827452) 是一种特异性的心肌肌球蛋白激动剂，用于治疗左心室收缩性心脏衰竭。该药物已进入二期临床试验。

体外研究

在体外实验中，Omecamtiv Mecarbil通过增加肌球蛋白ATP酶的活性率选择性地激活心肌肌球蛋白。在离体心肌细胞中，它导致肌细胞收缩力增强，并克服了肌球蛋白抑制剂BDM的作用，而不增加钙转运或抑制PDE途径。

体内研究

在SD大鼠、假手术动物和心脏衰竭大鼠的体内实验中，Omecamtiv Mecarbil在血浆浓度达到0.4 mM后显著增加了缩短分数。在清醒状态下心肌梗死（MI-sHF）的狗体内，该药物导致壁室厚度增加25%，每搏输出量增加44%，心输出量提高22%，左心室（LV）收缩射血时间延长26%。此外，Omecamtiv Mecarbil还降低了某些血流动力学参数，包括心率、平均左房压和LV末期舒张压。

在清醒的左心室肥大（LVH-sHF）狗体内，Omecamtiv Mecarbil对血流动力学参数的影响类似且统计上无显著差异。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[[2-氟-3-[N'-(6-甲基吡啶-3-基)脲基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸甲酯 在 盐酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 14.0h， 以93%的产率得到4-[2-fluoro-3-[3-(6-methylpyridin-3-yl)ureido]benzyl]piperazine-1-carboxylic acid methyl ester dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  新型心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv Mecarbil的工厂工艺开发

  摘要：

  描述了制造新型心脏肌球蛋白活化剂omecamtiv mecarbil（1）的工厂方法的发展。Omecamtiv mecarbil是通过两个关键片段（苯胺2和氨基甲酸酯4-HCl）的聚合合成和偶联而制备的，它们用作被掩盖的异氰酸酯。为了能够实际使用苯胺2，设计了相应的硝基芳族化合物的还原反应，以控制潜在的诱变杂质。有效制备2的关键是对8进行苄基溴化，然后对二溴联苯宝石副产物进行选择性脱溴，然后再用5-磷酸烷基化。总的来说，最长的线性序列包括六个步骤，包括最终的成盐步骤，以55％的总收率提供原料药。由于药物的原始游离碱形式在调释制剂中的性能较差，因此开发了一种改进的二盐酸盐水合物形式来帮助提高药物性能和可制造性。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00200
• 作为产物：
  描述：

  哌嗪-1-羧酸甲酯 在 磷酸 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 10.0~57.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 34.5h， 生成 4-[[2-氟-3-[N'-(6-甲基吡啶-3-基)脲基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  新型心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv Mecarbil的工厂工艺开发

  摘要：

  描述了制造新型心脏肌球蛋白活化剂omecamtiv mecarbil（1）的工厂方法的发展。Omecamtiv mecarbil是通过两个关键片段（苯胺2和氨基甲酸酯4-HCl）的聚合合成和偶联而制备的，它们用作被掩盖的异氰酸酯。为了能够实际使用苯胺2，设计了相应的硝基芳族化合物的还原反应，以控制潜在的诱变杂质。有效制备2的关键是对8进行苄基溴化，然后对二溴联苯宝石副产物进行选择性脱溴，然后再用5-磷酸烷基化。总的来说，最长的线性序列包括六个步骤，包括最终的成盐步骤，以55％的总收率提供原料药。由于药物的原始游离碱形式在调释制剂中的性能较差，因此开发了一种改进的二盐酸盐水合物形式来帮助提高药物性能和可制造性。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00200

文献信息

• Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Chlorides and Triflates with Sodium Cyanate: A Practical Synthesis of Unsymmetrical Ureas
  作者：Ekaterina V. Vinogradova、Brett P. Fors、Stephen L. Buchwald

  DOI：10.1021/ja305212v

  日期：2012.7.11

  chlorides and triflates with sodium cyanate is reported. The protocol allows for the synthesis of unsymmetrical N,N'-di- and N,N,N'-trisubstituted ureas in one pot and is tolerant of a wide range of functional groups. Insight into the mechanism of aryl isocyanate formation was gleaned through studies of the transmetalation and reductive elimination steps of the reaction, including the first demonstration

  报道了一种钯催化芳基氯和三氟甲磺酸酯与氰酸钠交叉偶联的有效方法。该协议允许在一锅中合成不对称的 N,N'-di-和 N,N,N'-三取代脲，并且可以容忍多种功能组。通过对反应的金属转移和还原消除步骤的研究，包括从芳基钯异氰酸酯络合物中还原消除生成异氰酸芳基酯的首次演示，深入了解了芳基异氰酸酯的形成机制。
• Compounds, compositions and methods
  申请人：Morgan Paul Bradley

  公开号：US20060014761A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  Certain substituted urea derivatives selectively modulate the cardiac sarcomere, for example by potentiating cardiac myosin, and are useful in the treatment of systolic heart failure including congestive heart failure.

  某些替代脲衍生物能选择性地调节心脏肌丝，例如通过增强心肌肌球蛋白，并且在治疗包括充血性心力衰竭在内的收缩性心力衰竭方面具有用处。
• Pharmacokinetics, Disposition, and Biotransformation of [¹⁴C]Omecamtiv Mecarbil in Healthy Male Subjects after a Single Intravenous or Oral Dose
  作者：Ashit Trivedi、Jan Wahlstrom、Mia Mackowski、Sandeep Dutta、Edward Lee

  DOI：10.1124/dmd.121.000444

  日期：2021.8

  Omecamtiv mecarbil (OM) is a novel cardiac myosin activator that is currently in clinical development for the treatment of heart failure. The absorption and disposition of [14C]OM (60 µCi) were studied after a single intravenous infusion (35 mg over 1 hour) or oral solution dose (35 mg) in 14 healthy male subjects. Mean recovery of the administered [14C]OM dose was 85.1% and 86.5% over 336 hours for the intravenous and oral routes, respectively. After intravenous dosing, 47.8% and 37.3% of the dose was recovered in urine and feces, respectively; after oral dosing, 48.6% and 38.0% was recovered in urine and feces, respectively. Unchanged OM accounted for a minor percentage of radioactivity in urine (mean 7.7% of dose) and feces (mean 4.1% of dose) across all subjects. The major metabolites recovered in urine and feces were M3 (decarbamoylation product) and sequential metabolite M4 (lactam of M3), which accounted for means of 26.5% and 11.6% of the administered dose, respectively. The CYP4 family of enzymes was primarily responsible for the formation of M3 based on in vitro studies. Other metabolic pathways accounted for 14.9% of the administered dose. In pooled plasma, OM, M3, and M4 accounted for 83.8%, 6.0%, and 3.3% of the total [14C]OM-related materials. No other plasma metabolites constituted more than 3% of the administered dose. The bioavailability for OM solution was 93.5% after rapid and extensive absorption. SIGNIFICANCE STATEMENT This study characterized the absorption and disposition of OM, a novel small molecule being developed for the treatment of heart failure. OM was primarily cleared through metabolism by the CYP4 family through oxidative cleavage of a terminal carbamate moiety that resembles hydrolysis.

  Omecamtiv mecarbil (OM)是一种新型的心脏肌动蛋白激活剂，目前正在进行临床开发以治疗心力衰竭。在14名健康男性受试者中，研究了[14C]OM (60 µCi)在单次静脉输注（35 mg，1小时内）或口服溶液（35 mg）后的吸收和分布。静脉给药和口服给药的平均药物回收率分别为85.1%和86.5%，持续时间为336小时。静脉给药后，尿液和粪便中回收的药物剂量分别为47.8%和37.3%；口服给药后，尿液和粪便中回收的药物剂量分别为48.6%和38.0%。在所有受试者中，未变的OM在尿液中的放射性占总剂量的较小比例（平均7.7%），在粪便中占4.1%。主要在尿液和粪便中回收的代谢物是M3（去氨基化产物）和顺序代谢物M4（M3的内酰胺），分别占给药剂量的平均26.5%和11.6%。根据体外研究，CYP4家族的酶主要负责M3的形成。其他代谢途径占给药剂量的14.9%。在汇总的血浆中，OM、M3和M4分别占总[14C]OM相关物质的83.8%、6.0%和3.3%。没有其他血浆代谢物超过给药剂量的3%。OM溶液的生物利用度在快速和广泛吸收后为93.5%。显著性声明：本研究描述了OM的吸收和分布，OM是一种正在开发用于治疗心力衰竭的新型小分子。OM主要通过CYP4家族的代谢途径清除，这一过程涉及终端氨基甲酸酯部分的氧化裂解，类似于水解反应。
• Compounds, Compositions and Methods
  申请人：Muci Alex

  公开号：US20090192168A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Certain substituted urea derivatives modulate the cardiac sarcomere, for example by potentiating cardiac myosin, and are useful in the treatment of systolic heart failure including congestive heart failure.

  某些替代脲衍生物可以调节心脏肌丝，例如通过增强心脏肌球蛋白，并且在治疗包括充血性心力衰竭在内的收缩期心力衰竭中具有用处。
• [EN] ALTERNATE PROCESSES FOR THE PREPARATION OF OMECAMTIV MECARBIL<br/>[FR] NOUVEAUX PROCÉDÉS DESTINÉS À LA PRÉPARATION DE L'OMÉCAMTIV MÉCARBIL
  申请人：DR REDDY’S LABORATORIES LTD

  公开号：WO2021070124A1

  公开（公告）日：2021-04-15

  Aspects of the present application relate to process for the preparation of Omecamtiv mecarbil and salts thereof. Specific aspects relate to novel urea intermediate, preparative process thereof and its use in the preparation of Omecamtiv mecarbil and salts thereof. The improved process for the preparation of Omecamtiv mecarbil are industrially viable.

  本申请的方面涉及制备Omecamtiv mecarbil及其盐的过程。具体方面涉及新型尿素中间体，其制备过程及其在制备Omecamtiv mecarbil及其盐中的应用。改进的Omecamtiv mecarbil制备过程具有工业可行性。