3-(benzyloxy)-6-hydroxypyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | 83162-01-0

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物 - 环烷胺、芳香单胺、芳香多胺及其衍生物和盐
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 3-(benzyloxy)-6-hydroxypyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 1-Phenylmethoxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione
• CAS: 83162-01-0
• 化学式: C₁₁H₁₀N₂O₄
• 分子量: 234.211
• InChiKey: HBLDQRNOUNSUCS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  205-208 °C(Solv: ethanol (64-17-5))
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  75.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(benzyloxy)-6-hydroxypyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 苄基三乙基氯化铵 、 N,N-二甲基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 硝基苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-(benzyloxy)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-(propylamino)pyrimidine-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  3-羟基嘧啶-2,4-二酮-5 - N-苄基羧酰胺有效抑制HIV-1整合酶和RNase H

  摘要：

  人类免疫缺陷病毒（HIV）对已知药物方案的耐药性选择需要发现具有独特耐药性的结构新颖的抗病毒药物。基于我们先前报道的3-hydroxypyrimidine-2,4-dione（HPD）核心，我们设计并合成了一种新型的整合酶链转移（INST）抑制剂类型，其特征是5- N-苄基羧酰胺部分。重要的是，这种新化学型的6-烷基氨基变体始终赋予针对HIV-1的低纳摩尔抑制活性。针对一些对拉格列韦耐药的HIV-1克隆进行的扩展抗病毒测试显示，其耐药性与第二代INST抑制剂（INSTI）dolutegravir相似。尽管生化测试和分子模型也强烈证实了INST作为抗病毒作用机制的抑制作用，但所选的抗病毒类似物也有效抑制了逆转录酶（RT）相关的RNase H，暗示了潜在的双重靶标抑制作用。体外ADME分析表明，这种新的化学型具有非常有利的理化性质，适合进一步开发。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00040
• 作为产物：
  描述：

  溴甲苯 在 sodium ethanolate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 6.42h， 生成 3-(benzyloxy)-6-hydroxypyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  6-Arylthio-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones有效地抑制HIV逆转录酶相关的RNase H，具有抗病毒活性

  摘要：

  人类免疫缺陷病毒（HIV）逆转录酶（RT）相关的核糖核酸酶H（RNase H）仍然是当前药物未靶向的唯一病毒编码的酶功能。尽管在生化分析中已经报道了一些化学型抑制HIV RNase H，但是它们在细胞培养中普遍缺乏显着的抗病毒活性，因此需要继续努力鉴定具有高效抗病毒活性的RNase H抑制剂。我们在此报告了3-羟基嘧啶-2,4-二酮（HPD）化学型的新6-芳硫基亚型的设计，合成，生化和抗病毒评估。在生化分析中，这些新的类似物在单个纳摩尔范围内抑制RT RNase H，而在浓度高达10μM的情况下却不抑制RT聚合酶（pol），具有非凡的生化抑制选择性。许多类似物还在低至亚微摩尔范围内抑制整合酶链转移（INST）活性。更重要的是，大多数类似物都在低微摩尔范围内抑制HIV而无细胞毒性。最后，复合13j（RNase H IC 50  = 0.005μM; RT pol IC 50  = 10μM;

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.07.039

文献信息

• 3-HYDROXYPYRIMIDINE-2,4-DIONE-5-CARBOXAMIDES AS POTENT INHIBITORS OF HIV
  申请人：Regents of the University of Minnesota

  公开号：US20180028535A1

  公开（公告）日：2018-02-01

  Various embodiments described herein are directed to compounds of formula (I), (II), (III) or (IV) for use as potent inhibitors of HIV integrase and for treatment of patients afflicted with AIDS. A major challenge of human immunodeficiency virus (HIV) chemotherapy continues to be the inevitable selection of resistance by the virus towards known drug regimens. Treating resistant HIV strains calls for novel antivirals with unique structural cores. Some embodiments are directed to compounds featuring a 3-hydroxypyrimidine-2,4-dione-5-carboxamide core that consistently confers low nanomolar potencies against HIV-1 in cell culture. Biochemical testing and molecular modeling results corroborate an antiviral mechanism of action of inhibiting integrase strand transfer (INST). Preliminary testing against raltegravir-resistant HIVs showed marginal cross resistance, suggesting that the chemotypes of the various embodiments described herein could fit an inhibitory profile of second generation INSTIs.

  本文描述的各种实施例涉及公式（I）、（II）、（III）或（IV）的化合物，用作HIV整合酶的有效抑制剂，并用于治疗患有艾滋病的患者。人类免疫缺陷病毒（HIV）化疗的一个主要挑战仍然是病毒对已知药物方案的抗药性的不可避免选择。治疗耐药HIV毒株需要具有独特结构核心的新型抗病毒药物。一些实施例涉及具有3-羟基嘧啶-2,4-二酮-5-羧酰胺核心的化合物，在细胞培养中始终表现出对HIV-1的低纳摩尔潜力。生化测试和分子建模结果证实了一种抗病毒作用机制，即抑制整合酶链转移（INST）。对抗拉替尼耐药HIV的初步测试显示了边缘性交叉耐药性，表明本文描述的各种实施例的化合物类型可能符合第二代INSTI的抑制特性。
• Metal binding 6-arylthio-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones inhibited human cytomegalovirus by targeting the pUL89 endonuclease of the terminase complex
  作者：Lei Wang、Tiffany C. Edwards、Rajkumar Lalji Sahani、Jiashu Xie、Hideki Aihara、Robert J. Geraghty、Zhengqiang Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113640

  日期：2021.10
• Double-Winged 3-Hydroxypyrimidine-2,4-diones: Potent and Selective Inhibition against HIV-1 RNase H with Significant Antiviral Activity
  作者：Sanjeev Kumar V. Vernekar、Jing Tang、Bulan Wu、Andrew D. Huber、Mary C. Casey、Nataliya Myshakina、Daniel J. Wilson、Jayakanth Kankanala、Karen A. Kirby、Michael A. Parniak、Stefan G. Sarafianos、Zhengqiang Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00440

  日期：2017.6.22

  Human immunodeficiency virus (HIV) reverse transcriptase (RT)-associated ribonuclease H (RNase H) remains the only virally encoded enzymatic function yet to be exploited as an antiviral target. One of the possible challenges may be that targeting HIV RNase H is confronted with a steep substrate barrier. We have previously reported a 3-hydroxypyrimidine-2,4-dione (HPD) subtype that potently and selectively inhibited RNase H without inhibiting HIV in cell culture. We report herein a critical redesign of the HPD chemotype featuring an additional wing at the C5 position that led to drastically improved RNase H inhibition and significant antiviral activity. Structure-activity relationship (SAR) concerning primarily the length and flexibility of the two wings revealed important structural features that dictate the potency and selectivity of RNase H inhibition as well as the observed antiviral activity. Our current medicinal chemistry data also revealed that the RNase H biochemical inhibition largely correlated the antiviral activity.
• NOVEL ENZYME INHIBITORS, THEIR SYNTHESIS, AND METHODS FOR USE
  申请人：El Kouni, Mahmoud H.

  公开号：EP0725641A1

  公开（公告）日：1996-08-14
• EP0725641A4
  申请人：——

  公开号：EP0725641A4

  公开（公告）日：1996-09-04