红霉素A肟 | 13127-18-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 红霉素A肟
• 中文别名: 红霉素肟
• 英文名称: erythromycin A oxime
• 英文别名: erythromycin oxime；erythromycin-9-oxime；erythromycin A 9-oxime；(3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11S,12R,13S,14R)-6-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-{[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy}-10-(hydroxyimino)-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-1-oxacyclotetradecan-2-one；(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2-one
• CAS: 13127-18-9
• 化学式: C₃₇H₆₈N₂O₁₃
• 分子量: 748.953
• InChiKey: KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N

物化性质

• 熔点：
  159-161?C
• 沸点：
  841.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  易溶于可溶于氯仿、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.945
• 拓扑面积：
  209
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  15

安全信息

• 安全说明：
  S26,S36
• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  29415000

制备方法与用途

红霉素肟（Erythromycinoxime）是一种白色或类白色的结晶性粉末，是合成罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素等第二、三代大环内酯抗生素的重要中间体。以合成阿奇霉素的过程为例：

1. 红霉素肟的合成：将硫氰酸红霉素与羟胺在30～60℃下反应10～36小时后，用碱中和得到红霉素肟。

2. 红霉素A-6,9-亚胺醚的合成：将步骤1所得的红霉素肟溶于丙酮-水体系（丙酮与水的质量比为0.5～0.8:2～2.5），加入甲磺酰氯和氢氧化钠，在pH值为9.7～10.5、温度3～5℃下反应3～4小时后离心。

3. 9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：将步骤2所得产物加至水中，调节pH值至5.5～6.5，完全溶解后加入硼氢化钾，反应2～4小时结束后加入二氯甲烷。调节pH值至9.5～10.0后分液保留有机层。将有机层加入水中于pH 1.0～1.5下水解、分液，水相调节pH为9.5～10，在30～35℃结晶。

4. 阿奇霉素的合成：将步骤3所得结晶与丙酮一同升温至33～37℃，加入甲醛和甲酸升温回流反应2～3小时。控制温度在18～22℃滴加水，滴加速度为250～300L/小时，待反应液变浑停止滴加。继续搅拌后以350～450L/小时的速率滴加水至结晶，离心得阿奇霉素湿品。

5. 精制：将阿奇霉素湿品在丙酮-水体系中进行结晶，甩滤后干燥。

用途：红霉素肟属抗生素类药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  红霉素A肟 在 甲酸 、 Ca(bis(triflimide))2 、 tert-butylammonium hexafluorophosphate(V) 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 氯仿 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 60.0h， 生成 阿奇霉素
  参考文献：
  名称：

  轻度钙催化贝克曼重排

  摘要：

  已经实现了轻度钙催化的贝克曼重排，这消除了与转化相关的更传统的苛刻反应条件。已表明该催化剂体系对与天然产物合成和药物化学有关的多种官能团具有耐受性，并且还研究了该反应的合成效用。进行了初步的机械研究，以了解传入亲核试剂的性质，并描述了可能的反应途径。

  DOI：

  10.1039/c7cc09491d
• 作为产物：
  描述：

  硫氰酸红霉素 在 盐酸羟胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 红霉素A肟
  参考文献：
  名称：

  一种合成阿奇霉素的方法

  摘要：

  本发明涉及一种合成阿奇霉素的方法，其采用硫氰酸红霉素做为肟化反应起始原料得到红霉素肟硫氰酸盐，直接进行下一步反应，经重排反应、还原反应和甲基化反应得到阿奇霉素。其中重排反应、还原反应一锅法进行，还原反应产物不以固体形式分离而直接用于甲基化反应。本发明的合成方法省去了从红霉素肟硫氰酸盐转化到红霉素肟的转化过程，也省去了原有工艺过程中必须将重排物以及还原物以固体形式分离出来的步骤，其工艺环保简单、收率高、成本低、污染小、产品纯度高，适合工业化生产。

  公开号：

  CN105481913B

文献信息

• Microbial Glycosylation of Macrolide Antibiotics by Streptomyces hygroscopicus ATCC 31080 and Distribution of a Macrolide Glycosyl Transferasein Several Streptomyces Strains.
  作者：Jon SASAKI、KAZUTOSHI MIZOUE、SHIGEO MORIMOTO、SADAFUMI OMURA

  DOI：10.7164/antibiotics.49.1110

  日期：——

  In the course of our microbial transformation study on erythromycin derivatives, Streptomyces hygroscopicus ATCC 31080, which produces a poly ether antibiotic carriomycin, was found to transform erythromycin derivatives to their inactivated derivatives. The structures of inactivated derivatives prepared by enzyme reaction using the cell extract, UDP-glucose (or UDP-galactose) and Mg2+ (or Mn2+) were elucidated on the basis of analysis of their spectral data to be the compounds glycosylated at C-2' of a desosamine moiety, indicating that the enzyme is a macrolide glycosyl transferase (MGT). The MGT activity of cell extract from S. antibiotieus ATCC 11891, a producing organism of oleandomycin, could be distinguished from that of ATCC 31080, based on the ability to glycosylate tylosin. We examined 32 actinomycete strains producing such polyketides as macrolide and polyether antibiotics, and found that 15 strains of Streptomyces have macrolide glycosyl transferase activity. It suggests that the MGTs have been distributed among at least polyketide producing Streptomyces strains.

  在我们的红霉素衍生物微生物转化研究过程中，发现能够产生聚醚类抗生素Carriomycin的Streptomyces hygroscopicus ATCC 31080可以将红霉素衍生物转化为失活衍生物。通过分析这些失活衍生物的光谱数据，阐明了利用细胞提取物、UDP-葡萄糖（或UDP-半乳糖）和Mg2+（或Mn2+）进行酶反应制备的失活衍生物的结构，确认它们是在脱氧胺部分的C-2'位上进行了糖基化的化合物，表明该酶是一种大环内酯糖基转移酶（MGT）。从产生竹桃霉素的S. antibioticus ATCC 11891中提取的细胞提取物的MGT活性，可以根据其对泰乐菌素的糖基化能力与ATCC 31080区分开来。我们检测了32株产生大环内酯和聚醚类抗生素等多酮化合物的放线菌菌株，发现其中15株链霉菌具有大环内酯糖基转移酶活性。这表明MGTs至少在产生多酮化合物的链霉菌菌株中分布广泛。
• 6,11-3c-bicyclic 8a-azalide derivatives
  申请人：Bartizal Kenneth F.

  公开号：US20090149398A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  Compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts, esters, and prodrugs thereof: (I) are disclosed, wherein A, B, D, L, X, Y, Z and R 2′ , are described herein. The compounds exhibit antibacterial properties. The compounds of Formula (I) can be employed to treat or prevent bacterial infections as compounds per se or in the form of pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs. The compounds and their salts, esters, and prodrugs can also be employed as ingredients in pharmaceutical compositions, optionally in combination with other antibacterial agents, for the treatment of bacterial infections. Processes for making the compounds are also disclosed.

  公式（I）的化合物，及其药学上可接受的盐、酯和前药：在此披露，其中A、B、D、L、X、Y、Z和R2'在此描述。这些化合物具有抗菌特性。公式（I）的化合物可用于治疗或预防细菌感染，作为化合物本身或作为药学上可接受的盐、酯或前药的形式。这些化合物及其盐、酯和前药还可作为药物组成中的成分，可选择地与其他抗菌剂组合，用于治疗细菌感染。还披露了制备这些化合物的方法。
• Process for the preparation of clarithromycin
  申请人：Kansal Vinod Kumar

  公开号：US20090054634A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  The present invention includes a process involving a one-pot reaction for preparing erythromycin 9-oxime salt comprising: (a) reacting erythromycin thiocyanate with an ammonium source to obtain erythromycin free base; (b) oximating the C-9 carbonyl of the erythromycin free base by reacting the erythromycin free base with triethylamine and hydroxyl amine hydrochloride to form erythromycin oxime; and (c) reacting the erythromycin oxime obtained in step (b) with an ammonium source to obtain the erythromycin 9-oxime salt. The present invention is also drawn to a one-pot reaction for preparing clarithromycin starting with the one-pot reaction for preparing erythromycin 9-oxime salt, further comprising after step (c): (d) silylating the hydroxy groups at the oxime group, and the 2′ and 4″ positions of the erythromycin 9-oxime salt to obtain a silylated derivative; (e) methylating the hydroxy group at the 6 position of the silylated derivative using at least one methylating agent in the presence of at least one inorganic base to obtain SMOP, wherein SMOP is 6-O-methyl-2′,4″-bis(trimethylsilyl)-erythromycin A 9-O-(2-methoxyprop-2-yl)oxime; and (f) converting the SMOP into clarithromycin using at least one deoximating agent in the presence of aqueous ethanol.

  本发明涉及一种包括一锅法反应的过程，用于制备红霉素9-肟盐，包括：(a)将红霉素硫氰酸盐与铵源反应，以得到红霉素游离碱；(b)通过将红霉素游离碱与三乙胺和羟胺盐酸盐反应，氧化红霉素游离碱的C-9羰基，形成红霉素肟；(c)将步骤(b)得到的红霉素肟与铵源反应，以得到红霉素9-肟盐。本发明还涉及一种用于制备克拉霉素的一锅法反应，从用于制备红霉素9-肟盐的一锅法反应开始，进一步包括在步骤(c)之后：(d)对肟基的羟基进行硅烷化处理，以及红霉素9-肟盐的2'和4"位，以得到硅烷化衍生物；(e)使用至少一种甲基化试剂，在至少一种无机碱存在的情况下，对硅烷化衍生物的6位羟基进行甲基化处理，得到SMOP，其中SMOP为6-O-甲基-2'，4"-双(三甲基硅基)-红霉素A 9-O-(2-甲氧基丙烷基)肟；(f)在水合乙醇存在的情况下，使用至少一种去肟试剂将SMOP转化为克拉霉素。
• PROCESSES FOR PREPARING MACROLIDES AND KETOLIDES AND INTERMEDIATES THEREFOR
  申请人：CEMPRA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20150232500A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The invention described herein pertains to processes for the preparation of macrolide antibacterial agents. In particular, the invention pertains to processes for preparing macrolides and ketolides from erythromycin A.

  本发明涉及用于制备大环内酯抗菌剂的过程。具体而言，该发明涉及从红霉素A制备大环内酯和酮内酯的过程。
• 一种同位素标记的红霉胺的合成方法
  申请人：梯尔希（南京）药物研发有限公司

  公开号：CN111423482B

  公开（公告）日：2023-01-17

  本发明公开了一种同位素标记的红霉胺的合成方法，属于药物代谢领域，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的红霉胺的合成方法。本发明以13CD3标记的碘甲烷为起始原料，经六步反应合成得到，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，本发明制备得到的标记的红霉胺，化学纯度可达98.5%以上，并且标记同位素丰度>98.5%。